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1、万珂全新的作用机制 Slides 3万珂 期和期CREST试验 Slides 8万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13万珂 期APEX临床试验 Slides 18万珂的安全性探讨 Slides 30NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50,内 容,万珂全新的作用机制,万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！,万珂自2003年5月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣：作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获2004年诺贝尔化学奖2004年度“年度肿瘤化合物”奖2006年制药界最高殊荣国际盖伦奖（Prix Galien）,独特的万珂
2、 独特的力量,泛素蛋白酶体通路,泛素蛋白酶体通路,泛素,26S蛋白酶体,蛋白质,氨基酸,X,X,X,X,X,直接介导细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附阻断IL-6的产生和信号传导,万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用,万珂期和期CREST试验,万珂：I 期试验结果,中心给药计划II期临床推荐剂量MDACC1每周1次4周 1.60 mg/m235天一周期MSKCC2每周2次2周 1.30 mg/m221 天一周期 UNC/MSKCC3每周2次4周 1.04 mg/m242 天一周期,1.Papandreou et al.JCO.2004;22:2108-2
3、121.2.Aghajanian et al.Clin Can Research.2002;8:2505-2511.3.Orlowski et al.JCO.2002;20(22):4420-4427.,确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性,54例患者随机分为两组：1.3 mg/m2(n=26)或1.0 mg/m2(n=28)2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗中位既往3线治疗失败48%接受过SCT万珂给药方式:3-5 秒钟静脉推注21天为1个疗程第 1、4、8 和 11 天给药，休息
4、10天，最多应用 8 疗程每次给药至少间隔 72 小时治疗获益者可进入延伸试验总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等1制定的 EBMT判定标准,期:CREST,治疗方案,两个剂量组的疗效对比,1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于1.0mg/m2组,CREST,Jagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.,两个剂量组的安全性对比,1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组其他不良反应的发生率相近,CREST,Jagannath et al.British Jo
5、urnal of Haematology 2004;127,165-172.,两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳缓解率更高中位疾病进展时间更长1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；建议：1.3 mg/m2 作为标准起始剂量；有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0 mg/m2,CREST试验结论,CREST,Jagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.,万珂期SUMMIT及其延伸试验
6、,SUMMIT试验入组的患者,入组了202例复发难治性多发性MM患者中位既往治疗方案数：6种92%的患者接受了至少3 种所列药物的治疗(SCT除外),1.Richardson et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617,SUMMIT试验的缓解率,总缓解率：35%临床受益率(CR+PR+MR+SD)：59%,SUMMIT延伸试验的生存数据,医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT延伸试验，随访23个月,Richardson et al.Cancer 2006;160:1316-9,SUMMIT及其延伸试验的结论,万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单
7、药期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！缓解率（n=193）：总缓解率351 生存数据（随访23个月的生存分析）2中位 DOR:12.7 个月 有效患者中位 OS:23 个月,1.Richardson et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617 2.Richardson et al.Cancer 2006;160:1316-9,RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤,万珂期APEX临床试验,APEX:迄今规模最大的复发MM患者临床试验,治疗时间273 天,治疗时间280 天,1.3 mg/m2 静脉推注第 1,4,8,11 天,3周一疗程,8 疗程
8、,1.3 mg/m2 静脉推注第 1,8,15,22 天,5周一疗程,4 疗程,3 疗程,5 疗程,40 mg 口服 第14,912,1720天,5周一疗程,40 mg 口服 第 14天,4周一疗程,诱导,维持,随机分组,硼替佐米,地塞米松,n=669,Richardson et al.ASH 2004;Abstract 336.5.,APEX：缓解率和生存数据,中期分析发现，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38vs.18%,6.2个月vs.3.5个月），试验被提前中止 62的HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接受更好的治疗,万珂是目前唯一有证据证明：
9、显著延长复发难治性MM患者生存的药物（vs 传统标准化疗）,万珂组持续显示生存优势(29.8个月vs.23.7个月，P=0.0002),Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005,起效迅速，中位起效时间2个疗程 有效患者中86%在4个疗程之内获得明显缓解，故判断是否继续万珂治疗，需要至少4个疗程,APEX中 万珂显效时间,34 例(25%),49 例(36%),13例(10%),19例(14%),20 例(15%),Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547)
10、;Poster at ASH 2005,万珂的起效时间,最初的疗效不一定是最大的疗效56%(76/135)的万珂治疗有效患者在2个疗程之后，疗效进一步提升20 例从 MR/PR 到 CR56 例从 MR 到 PR,疗程延长，缓解持续改善,Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005,疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加,随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加，80的有效患者在8个疗程内获得最大疗效仍然有20患者在8个疗程后获得最大疗效,Richardson et al.Blood 2005;10
11、6(Abstract 2547);Poster at ASH 2005,缓解质量高的患者，缓解持续时间更长,与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长,Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005,万珂足疗程充分治疗带来的临床价值,更多的机会获到缓解万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程有效患者中，86的患者在4个疗程内显效缓解质量更高随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者比例不断上升缓解持续时间更长缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者,万珂8个疗程*的充分
12、治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长的缓解持续时间,使患者生存更佳,*初次判定CR的患者，在6周后再次确认CR，然后巩固两个疗程,APEX 试验的亚组分析,首次复发与多次复发患者的疗效对比,Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005,万珂二线治疗缓解率更高(vs 二线以上治疗),1次既往治疗,1 次既往治疗,患者比例(%),6,2,6,6,7,32,23,21,13,0,20,40,60,80,100,万珂,地塞米松,万珂,地塞米松,45%,26%,P=0.0035,34%,13%,P0
13、.0001,0.5 nCR,PR,nCR,CR,Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005,Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005,万珂二线治疗TTP更长(vs 二线以上治疗),在美国和欧洲，万珂均被批准用于MM二线治疗,万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转,II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228）,*所有报告的不良事件,与药物有关或无关
14、。NCI CTC,2.0版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.,SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1,主要不良事件（AE）,SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1导致中止或退出治疗的 周围神经病变 6血小板减少 4胃肠道事件 5衰弱 2,*所有报告的不良事件,与药物有关或无关。NCI CTC,2.0版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.,AE:血小板减少的周期性变化,时间,平均血小板计数(109/L),N=255,Lonial et al.ASH 2003,Abstract 1
15、632.,血小板减少：发生机制独特,对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用与常规化疗药物不同血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常对巨核细胞的功能产生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性,BLOOD,1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,NUMBER 12,血小板减少发生率,SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/m2的228例患者分析总发生率*43%3级(25-50 x 109/L)27%4级(70 x 109/L 1%(1/187)停药 4%,*NCI CTC,Version 2.0
16、 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,输注血小板支持治疗的比率,不需要输血小板患者的基线血小板水平中位数=182 x 103/L 需要输血小板患者的基线血小板水平中位数=65.5 x 103/L胃肠道和颅内出血罕有报告,86%,14%,需要血小板输注的患者比例,不需要血小板输注的患者比例,Lonial et al.EHA 2004,Abstract 371.,血小板减少的处理,密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/L，第14天需再次监测，防止低于20,000/L，必要时输注血小
17、板观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等出现4 级血小板减少(25,000/L)时需要暂停治疗，毒性反应解决后，可从较低剂量再次开始治疗在及时、充足的血小板输注支持下，患者一般不需要停止治疗,Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,1.Ropper AH et al.N Engl J Med.1998;338:1601.2.Mileshkin L et al.Blood.2003;102:69.3.Singhal S,et al.N Engl J Med 1999;341:1565.,4.Pa
18、k PL.Electromyogr Clin Neurophysiol.1999;39:323.5.Paraplatin Prescribing Information 2001.6.Pace A et al.J Clin Oncol.2003;21:927.,AE:周围神经病变（PN）特点,多发性骨髓瘤病人的PN发生率高，原因：疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关,类型：轴突型 感觉运动 或 感觉性，与万珂相关的PN绝大多数是感觉性 足部 手部 感觉异常，烧灼感，感觉迟钝，麻木感,PN的发生率和出现的时间,San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#366,期
19、临床试验中周围神经病变发生率为37，3级以上发生率为8周围神经病变与累积剂量相关，但在56个周期时达到平台,密切观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低3级以上PN发生率,PN 期临床（n=256)期临床（n=331)总发生率 35%373*级 13%74*级 80%69%,Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al.EHA 2004;Abstract 368.,由于对周围神经病变的处理采用了相应的剂量调整方案，期临床3级PN发生率明显低于期临床,周围神经病变处理的剂量调整方案,1.
20、Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.,PN的可逆性(II 期临床）,随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人根据最后一次随访结果，其中25例(71%)病人PN恢复到治疗前状态或改善,1.Richardson et al.ASH 2003;Abstract 512.,*5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.,治疗中复原或改善(37,13/35),PN的可逆性(III 期临床）,PN 的可逆性PN 在大多数病人是可逆的:64%(58/9
21、1)出现 2级 PN 的患者复原或改善中位改善或复原时间为最初判定后110 天或最后一次用药后47天,San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#366,AE：胃肠道不良事件,发生率1/2级：433/4级：8处理：从第一次出现腹泻开始应用易蒙停,胃肠道不良事件,腹泻,便秘，肠麻痹肠梗阻,便秘的发生率1/2级：403/4级：2有时便秘是肠麻痹的表现肠麻痹和肠梗阻的处理：外科干预等,其他：恶心、呕吐等,AE：疲乏状态,疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率总发生率65%3级*18%4级*1%因疲劳停药 2%初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，
22、但能够坚持治疗和病人沟通，做好心理准备，节省体力低剂量强的松以及谨慎补液可能有益,The Oncologist 2006;11:51-61,AE：低血压的特点和注意事项,特点12%的患者出现低血压体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度（1级或2级），可在治疗全程发生注意事项对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压,Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.,低血压的处理,和患者的沟通及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械处理补液应用盐皮质激素若患者同时使用降压药，调整降压
23、药物剂量,Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.,AE：带状疱疹,国内局部区域带状疱疹发生率较高，可能与带状疱疹病毒潜在感染率较高，免疫力低下等因素相关专家推荐的提前预防方法适用人群：高龄、多次化疗、免疫力低下患者药物推荐无环鸟苷处理：抗病毒治疗,安全性总结,万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、疲乏、低血压等推荐的剂量调整方案有效降低3级以上周围神经病变等的发生率,NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐,NCCN 多发性骨髓瘤治疗指南最新版本对万珂的推荐,初治进展或复发患者解救治疗万珂：唯一1类推荐（最高级别推荐）万珂
24、地塞米松（2A）初治患者适合移植的患者：万珂地塞米松（2B）万珂阿霉素地塞米松（2B）不适合移植的患者：万珂马法兰强的松（2B）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma v.1.2007,作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是MM治疗的新突破 期和期CREST：1.3 mg/m2作为标准起始剂量期SUMMIT及其延伸试验：对RRMM患者疗效显著期APEX足程充分治疗（8疗程）有利于获得最佳疗效；美国和欧洲，万珂均被批准用于MM二线治疗万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转NCCN多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发MM患者解救治疗唯一1类推荐方案（最高级别推荐）,报告小结,心情天天好，工作事事顺，好运常相随，吉祥如意年！,猪年祝愿：,
