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1、丙型病毒隐匿杀手,HCV感染,急性丙型肝炎(80%无症状),(15%25%),自发康复,(75%85%),慢性丙型肝炎,无明显症状,慢性活动,(20%),(80%),肝硬化,肝移植,HCC,6个月,1030年,(1020%),(17%),中华医学会肝病分会丙肝防治指南,慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显,丙型肝炎治疗误区,乙肝丙肝治疗混为一谈 ALT正常者处理不同 治疗反应不同 不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎抗HCV指导治疗肝硬化病人：难治性丙肝干扰素副作用大，害怕治疗随意停药,抗病毒治疗发展,1.McHutchison JG et al.N Engl J Me
2、d.1998;339:1485-1492.2.Poynard T et al.Lancet.1998;352:1426-1432.3.Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.4.Lindsay KL et al.Hepatology.2001;34:395-403.5.Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.6.Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,SVR(%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24 周1998
3、年1,干扰素 48 周1998 年1,干扰素+RBV1998 年1,2,派罗欣2000 年3,4,派罗欣+RBV2002 年5,6,*ITT 分析,75,派罗欣+RBV2002年,取得EVR并坚持全量的病人,主要内容,慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗RGT利巴韦林与干扰素同样重要的关 键用药药物不良反应的处理,慢性丙肝治疗规范化,普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性,血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20%与RBV联合治疗的SVR率在20%40%临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率,Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;
4、345:41-52.Pharmaceutical Journal.2008;280;753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,PEG IFN获准用于临床治疗慢性丙肝,PEG IFN-2a的药物特性：延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应 富集于肝脏和血液，固定剂量给药,2002,PEG-IFN+RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的重要突破,Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-82.,Fried研究,2002,Hadziyannis研究首次系统阐述不同基因型患者的标准治疗方案,Hadziyannis S,et
5、 al.Ann Intern Med 2004;140:346-55.,基因1型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，48周疗程 基因2/3型PEG-IFN-2a 180 g+RBV800 mg/天，24周疗程,2002,慢性丙肝伴正常ALT水平患者仍应按照标准方案进行治疗,Zeuzem研究,Zeuzem S,et al.Gastroenterology.2004;127:1724-32.,2004,我国颁布丙型肝炎防治指南,以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步PEG-IFN+RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案
6、,中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198,2004,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗24周,基因2/3型,治疗48周,停止常规治疗,HCV RNA转阴或下降2 log,HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,PEG-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,规范抗病毒治疗方案,HCV基因型检测,中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198,2004,EVR,非EVR,基因1型LVL,基因1型HVL,ALT正常,基因2/3型,代偿期肝硬化,复发,无应答者,各类慢性
7、丙肝患者的医学需求需要更细致的个体化治疗方案,HIV-HCV 合并感染,肾功能不全、透析,肝移植,慢性丙肝治疗RGT策略,慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑RGT策略,RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周(EOT),RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,延迟应答：HCV RNA阴性持续24 周,HCV RNA(IU/mL),HCV RNA阴性(50 IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在病毒
8、学应答动态变化的过程中,PEG-IFN-2a+RBV800 mg/天,基因2/3型,治疗48周,治疗72周,12周HCV RNA转阴,12周HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,PEG-IFN-2a+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治疗策略已经相对完善,HCV基因型检测,第4周定量检测RVR,pEVR,Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.Berg T,et al.Gastroenterolog
9、y 2006;130:1086-97.Willems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8.,治疗48周,治疗24周,cEVR,停止常规治疗,HCV RNA下降2 log,非EVR,非RVR,RVR,2006,IFN治疗获得SVR后体内无病毒残留,344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,2008,Maylin S,et al.Gastroenterology.2008;135:821-9.,基因2/3型,基因1型,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越重重障碍？,无应答,非EVR,基线时合并多种不利因素,如何走出治疗无效的困境
10、？,复发,1989.2009,强化治疗未来的研发方向,2009,基因2/3型,基因1型,无应答,非EVR,基线时合并多种不利因素,复发,加大药物起始剂量三联用药方案,72周疗程再次治疗加大用药剂量三联用药方案,多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂,利巴韦林与干扰素同样重要的关键用药,联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑,1.McHutchison JG et al.N Engl J Med.1998;339:1485-1492;2.Poynard T et al.Lancet.1998;352:1426-1432;3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221;4.Zeuzem S,et al.J
11、Hepatol.2005;43(2):250-7.,干扰素 48 周1998年1,干扰素+利巴韦林1998年1,2,派罗欣2002年3,派罗欣+利巴韦林2006年4,干扰素,SVR(%),13,43,41,0,10,20,30,40,50,60,70,80,66,派罗欣,利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M,et al.NEJM 2002;347:975,n=224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗欣180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗
12、程结束时HCV RNA为阴性,当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性,Snoeck E,et al.Br J Clin Pharmacol 2006;62:699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,SVR率,利巴韦林剂量(mg/kg),基因1型：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,观测值,中位值,95%置信区间,5,10,15,25,20,利巴韦林用药剂量15 mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性,5,10,15,25,20,血红蛋白 10 g/dL的发生率,所有患者：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,Sn
13、oeck E,et al.Br J Clin Pharmacol 2006;62:699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,利巴韦林剂量(mg/kg),观测值,中位值,95%置信区间,利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响,SVR(%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韦林累计剂量的水平(13-48周),变化趋势P=0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al.EASL April 13-17,2005.Paris,France Abstract 596,总体,97%,8097%,慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林
14、临床用药关键,起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量(建议200 mg/次),不良反应的处理,干扰素和利巴韦林的常见不良反应,IFN a的不良反应“流感样”症候群 血液学不良反应 精神异常 甲状腺疾病 食欲减退 体重减轻、腹泻 皮疹 脱发 注射部位无菌性炎症等,利巴韦林的不良反应 溶血 致畸 恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽 高尿酸血症等,26(4.8%),0.5,90(16.6%),0.75 0.5,126(23.3%),1.0 0.75,189(34.9%),1.51.0,72(13.3%),2.0 1.5,减少例数,中性粒细胞(109/L),国际期临床试验中中性粒细胞减少比例,真正达到停药标
15、准的比例只有4.8%,关于外周白细胞减少的认识,绝大多数是可逆的、一过性的外周血改变，并非真正的骨髓抑制上述影响，可能由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；患者治疗前已存在造血功能障碍治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%,Jorge R et al.J Clin Oncol,1986,4(2):234-43.,干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关,中性粒细胞计数基线：38001700/mm3；低点：19001100/mm3,Cooper et al.Clinical Infectious Diseases,2006;42:1674-8.,N=1
16、92,0,2,4,6,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,中性粒细胞（103/l）,4.00,3.00,2.00,1.00,治疗中并发感染,治疗中无并发感染,治疗周数,中性粒细胞减少的处理,粒细胞数 临床试验处理 一般临床处理1200/L 口服生血细胞药7501000 无需调整 减少剂量，延长间隔期 750/L 减少剂量 延长间隔期，G-CSF 500/L 暂停派罗欣 暂停派罗欣,国际期临床试验中血小板减少比例,减少例数,血小板(109/L),2(0.36%),20,47(8.7%),50 20,104(19.2%),75 50,136(25.1%),100 75,
17、血小板减少,输注血小板悬液,严重减少,以后剂量维持135ug/W,经两次减量仍有N 0.75109/L或PLT50109/L,暂停派罗欣，并一周后复查,30109/L,减量为135ug/W，并在下次注射前复查，如恢复，可增加至原量,50109/L,临床处理,血小板数,国际期临床试验中甲状腺功能变化,46%,TSH,1219%,T4,1012%,T3,发生率,实验室指标,干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者,之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗研究表明，干扰素不会加重之前存在的甲状腺疾病，患者继续原来的激素治疗仍能获得良好的控制,C.CAR
18、ELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology 26:206-210,干扰素治疗的注意事项,仍要随访观察,结束后,每8-12周检测血清TSH水平,治疗中,常规进行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲状腺超声检查,治疗前,注意事项,时间,C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophy
19、siological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology 26:206-210,甲状腺功能减退症的处理,Sato K,et al.Reversible,extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha.Thyroid.1996 Jun;6(3):249-52.CARLO CARELLA,et al.Long-Term Outcome
20、of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment.J Clin Endocrinol Metab 86:19251929,2001.,甲状腺功能减退症患者,检测甲状腺自身抗体,阴性,阳性,甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗,甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗,破坏性甲状腺毒症的处理,破坏性甲状腺毒症患者,无症状,有症状,无需针对性治疗继续干扰素治疗,加用阻滞剂治疗,症状控制,继续阻滞剂治疗继续干扰素治疗
21、,停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常,C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661.,症状不能控制,Grave病的处理,Grave病患者,病情较轻,病情严重,抗甲状腺素治疗继续干扰素治疗,放射碘治疗停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常,C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid D
22、isease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology 13(6):547-551.,建议:仅ALT急升：积极护肝治疗 在观察下继续原治疗或减量 重度肝炎严密观察，积极护肝治疗，减量或暂停TBil升高 2 ULN：暂停干扰素治疗,肝炎急性加剧,丙肝治疗中，利巴韦林是引起贫血的主要原因,利巴韦林1200mg/d，79%的患者血红蛋白水平降低2g/dl以上，停用RBV后，大部分患者血红蛋白水平则在四周内恢复正常。一旦患者出现贫血，其治疗依从性会降低，SV
23、R也会下降,PEG-IFN alfa-2b 1.5+RBV,PEG-IFN alfa-2b 1.0+RBV,PEG-IFN alfa-2a 180+RBV,100,80,SVR*%,60,53,50,50,48,46,45,38,36,35,40,20 0,无贫血,贫血无EPO,贫血患者获得更高的SVR,贫血+EPO,*P 0.0001 using Mantel-Haenszel test for anemia with SVR adjusting for treatment,对于贫血的患者尽量避免抗病毒治疗的中断,对于抗病毒治疗中出现贫血的患者，干扰素抗病毒治疗应该尽可能延长或不中断，以避免
24、对SVR造成的不良影响。RBV逐渐减量，每次减少200mg/d。,Fried M,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982.Manns M,et al.Lancet.2001;358:958-965,溶血性贫血定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林致畸性男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施,不良反应的处理利巴韦林,包括皮肤红、痒、皮下硬结等轻者局部涂抹药物：糠酸莫米松软膏、复方氟米松 软膏、消炎癣湿药膏等；严重者口服酮替芬片、地氯雷他定片等,注射部位局部反应的处理,总结,对于干扰素治疗过程中的不良反应需引起重视提前预防，掌握处理方法，通过延长注射间期等减少不良反应，不要轻易停药,
