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1、丙型肝炎的病原学,HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上,丙型肝炎的流行病学,世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV每年新发丙型肝炎病例约3.5万例,中国丙型肝炎流行状况,抗-HCV阳性率为3.2%。西南2.5%、华东2.7%、华北3.2%、西北3.3%中南3.8%和东北4.6%1岁组2.0%-50-5
2、9岁组3.9%男女间无明显差异,中国丙型肝炎流行状况,HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。,丙型肝炎传播途径,血液传播：是HCV主要传播途径1.经输血和血制品传播（1）抗-HCV存在窗口期（2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定（3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCV RNA阳性者 2.经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1）使用非一次性注射器和针头（2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4）共用剃
3、须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等,丙型肝炎传播途径,性传播母婴传播：抗-HCV阳性 新生儿的危险性为2%，HCV RNA阳性，危险性可高达4%-7%合并HIV感染时危险性增至20%部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水,丙型肝炎的自然史,暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCV RNA急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转,丙型肝炎的自然史,40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高慢性感染：感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者慢性化率为50%-85%肝硬化发生率：感染后20年，儿童和年轻
4、女性2%-4%中年因输血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。,HCV传播的预防,对一般化学消毒剂敏感；100 5min或60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防母婴传播的预防,丙型肝炎的临床诊断,有或无输血及应用血液制品的历史乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV阳性，HCV RNA阳性。也有抗-HCV
5、阴性，HCV RNA阳性白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大,丙型肝炎的临床诊断,HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 肝硬化与HCC（30年为13）,丙型肝炎的病理学诊断,单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；肝细胞大泡性脂肪变性；胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；常见界面性炎症。,抗病毒治疗的适应证,只
6、有确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗,抗病毒治疗的适应证,急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎复发,RGT个体化治疗策略,RGTResponse Guide Therapy 应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理,患者的个体差异需要更个体化的治疗方案,Ferenci P.Semin Liver Dis.2004;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.,病毒因素：基因
7、型病毒载量病毒准种,治疗因素：药物类型患者依从性不良反应处理应答情况应答快慢应答程度,宿主因素：肥胖人种年龄合并感染合并慢性病,疾病进展：纤维化/肝硬化感染时间,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周(EOT),HCV RNA(IU/mL),HCV RNA阴性(50 IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在病毒学应答动态变化的过程中,RVR,cEVR,pEVR,HCV RNA下降值2 log10(IU/mL),治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,HCV RNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越低,Shiffman et al,AASLD 2
8、008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,缓慢应答,无EVR应答,病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转)越慢,SVR,复发,RVR,疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高SVR率,4周的HCV RNA下降水平(IU/ml),Hoofnagle JH,et al.J Infect Dis.2009;199:1112-20.,SVR率(%),16,38,58,83,83,0,20,40,60,80,100,1 log,(12)log,(23)log,(3
9、4)log,4 log,RGT策略的理论模型,Marcellin P,et al.J Hepatol.2007;47(4):580-7.,治疗时间,HCV RNA首次阴性,治疗开始,风琴效应,标准疗程,延长疗程,RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义,SVR,cEVR,pEVR,RGT策略,维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测SVR应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的SVR率固定疗程是导致复发的重要原因之一,慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义,Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147；Farci P,et al.PNAS 2002;99:3
10、081,基线,治疗过程,HCV RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,突破：治疗期间HCV RNA由阴转阳,RGT个体化策略基因1型,EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,Liu研究,Yu研究,EVR,0,0,非EVR,SV
11、R率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的关键,1、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程,派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异,PEG IFN-2b4,派罗欣,普通干扰素3,Peg-IFN-2b浓度(pg/mL),小时,0,200,400,600,800,1000,1200,0,24,48,72,96,120,144,168,7,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl 1):190A;2.Modi.Hepatolo
12、gy.2000;32(suppl 2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.,小时,0,5,10,15,20,25,30,0,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度(ng/mL),首次给药后1,到达稳态时2,治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异,McHutchison JG,et al;IDEAL Study Team.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.,治疗
13、时间（周）,PEG-IFN-2b 1.0,PEG-IFN-2b 1.5,派罗欣,病毒学应答率（%）,P=0.73,P=0.01,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,70,0,4,12,24,48,P值为派罗欣组与PEG-IFN alfa-2b 1.5组之间的比较,派罗欣组pEVR率和EOT率显著优于Peg-IFN-2b组,0,20,40,60,80,100,患者比例（%）,SVR,复发,无应答,采用RGT优化策略SVR率可能亦出现明显差异,EOT,PEG-INF-2b组,派罗欣组,pEVR患者若延长疗程，可以达到更高的SVR率,McHutchison JG,et
14、 al;IDEAL Study Team.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.,SVR,EOT,PEG-INF-2b组,派罗欣组,pEVR延长疗程可能达到的效果,复发,2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结果,1.Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982.2.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55.3.Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,派罗欣+RBV1,SVR(%),PEG-IFN-2b(
15、12KD)1.5 g/kg+RBV3,30,47,41,42,52,46,54,63,56,总体,基因1型,基因1型,2106/ml,20,30,40,50,60,70,派罗欣+RBV2,派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效,1.中华实验和临床病毒学杂志 2006;20(2):42-5.2.广东医学 2007;28(12):2016-7.3.中国感染控制杂志 2009;8(2):107-9.4.临床荟萃 2008;23(1):49-50.5.中国临床医学 2007;14(6):815-6.6.中原医刊 2006;33(8):76-7.7.Clin Infect Dis.2008;47(10
16、):1260-9.8.中华传染病杂志 2008;26(1):36-39.9.中华传染病杂志 2008;26(9):560-563.10.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,派罗欣+RBV治疗48周,56.5%,60%,80.55%,70.83%,88.1%,75%,76%,62.7%,65.7%,79%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,SVR(%),46,30,36,24,48,20,154,102,70,100,60%,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,4%,总体,37%,Back
17、us et al.Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,60,P0.001,基因1型,93/2556,患者依从性对SVR率的重要影响聚乙二醇干扰素的剂量,80-99%,100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/2245,P0.001,3%,69/2273,11%,42/394,35%,207/590,44%,655/1498,患者依从性对SVR率的重要影响利巴韦林累积暴露剂量,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,97%,80-97%,60-80%,0-60%,总体 n=427,EOT率,SVR率,复发率,Reddy KR
18、 et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,P=0.0006,完成治疗的基因1型患者,基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键,76,0,20,40,60,80,100,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,24周治疗组,48周治疗组,56,SVR率,患者比例(%),P0.001,34,17,P=0.001,复发率,Liu研究,Yu研究,SVR率,复发率,79.0,59.0,P=0.002,36.6
19、,12.2,P0.0001,无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程,RVR,未获得RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24周治疗组,48周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,34.5,63.8,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,Liu研究,Yu研究,RVR,未获得RVR,P=0.002,对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程,24
20、周治疗组,48周治疗组,0,20,40,60,复发率,SVR率,80,非RVR或高病毒载量患者,50.8%,16.7%,44.4%,71.4%,P0.0001,P=0.001,Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,患者比例(%),RGT策略研究热点如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,延长疗程,SVR,复发,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周(EOT),RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36周,延迟应答：HCV RNA阴性持续24周,HCV RNA(IU/mL),pEVR患者HCV RNA阴性
21、维持时间不足导致随访期复发率较高,HCV RNA阴性(50 IU/mL),治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周,RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,延迟应答的HCV RNA阴性持续时间达到48周,HCV RNA(IU/mL),HCV RNA阴性(50 IU/mL),pEVR患者延长疗程的强化治疗,72周,延长HCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得SVR,基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率,0,Berg1，RBV800 mg/天,Ferenci2，RBV1000/1200 mg/天,48周,72周,1.5
22、mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ribavirin(8001400 mg/day),Pearlman3,SVR(%),10,20,30,40,50,60,70,80,36%,60%,37%,77%,18%,38%,43%,48%,SUCCESS4,派罗欣,P=0.021,P=0.026,P=0.645,PEG-IFN alfa-2b,P0.001,1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:108697.2.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390.3.Pearlman BL,et al.He
23、patology 2007;46:168894.4.Buti M,et al.44th EASL,2009.Abstract 141.,pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR,0,Berg1,Ferenci2,SVR(%),10,20,30,40,50,60,70,80,60%,77%,Kaiser3,初治pEVR 增加24周疗程 延长至72周,复发 再次治疗72周,1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:108697.2.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390.3.Kaiser S
24、,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A.,50%,延长疗程治疗pEVR基因1型患者可以延长寿命，降低费用,Nakamura J,et al.J Viral Hepat.2008;15(4):293-9.,Markov模型分析,不治疗,标准疗程,延长疗程,12,15,18,期望寿命,质量调整生命年,年,标准疗程,延长疗程,$,治疗经费支出,64,000,68,000,72,000,71559,69438,P0.05,P0.05,P0.05,无应答基因1型患者不适用常规治疗方案,1.MacellinP,et al.EASL.April 11-15,2007
25、,Spain,Poster 613.2.Roche data on file.,SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,无应答患者常规治疗方案很难获得SVR,无应答患者临床治疗的研究方向,强化方案治疗采用72周疗程高剂量诱导或小剂量延长 新型小分子药物的三联治疗,RGT个体化策略基因2/3型,基因2/3型RVR患者,Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,(260/625)42%,(150/625)24%,RVR，LVL4周
26、时HCV RNA()，且为低病毒载量(800 000 IU/mL),RVR，HVL4周时HCV RNA()，且为高病毒载量(800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,RVR是24周获得SVR最基本的预测因子,141/150,229/260,基因2/3型未获得RVR患者,(215/625)34%,4周时HCV RNA(+),RVR，LVL4周时HCV RNA()，且为低病毒载量(800 000 IU/mL),RVR，HVL4周时HCV RNA()，且为高病毒载量(800 000 IU
27、/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA(+),80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降,105/215,141/150,229/260,(260/625)42%,(150/625)24%,Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,未获得RVR的基因2/3型患者延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率,65,76*,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR=治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B,et al.J Hepatol.2007;46(Suppl 1):S6,0,20,40,60,80,100,患者(%),n=,34,37,29,27,目前的RGT治疗策略已日臻完善,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常规治疗,中止常规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,谢 谢,
