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1、第一部分 相关概念,一.抗生素与抗菌药,抗生素 由微生物合成能产生抑制或杀灭其它微生物的化学物质称为抗生素.(antibiotics)。抗菌药 完全由人工合成的抗菌药物称为抗菌药.(antibacterial drug)。此外，以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后获得的新化合物，称为半合成抗生素,抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：,二血药浓度-时间下面积（AUC）,AUC是反映吸收药量大小的参数，单位是浓度*时间。AUC越大表明吸收量越大，反之则吸收药量越小。,图：是非静脉单次给药后典型的一室模型药-时曲线,时间,药物浓度,MIC,有三个重要参数：达峰时间 Tmax 峰
2、值 C max药时曲线下面积 AUC,C max,Tmax,AUC,三生物利用度(bioavailability),反映所给药物进入病人体循环的药物比例。生物利用度描述口服药物由胃肠道吸收，及经肝脏而达到体循环血液中药量占口服剂量的百分率。生物利用度是以血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）来比较的。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。,与静脉给药途径相比较而求的药物生物利用度，称为绝对生物利用度。用公式表示为：绝对生物利用度F=AUC口服/AUC静脉注射 将被试的制剂与一标准制剂相比较而得的比值称为相对生物利用度。用公式表示为：相对生物利用度F相对=AUC被试/AUC标准影响生物利
3、用度的因素主要有两方面：（1）制剂本身的质量；（2）给药方法是否合理。,几种口服头孢菌素药代动力学参数表,四半衰期（血浆半衰期）,指血药浓度降低一半所需时间,从表可见，经过6个半衰期后，体内98.4%的药物被消除。经过10个半衰期后，体内药物实际上完全被消除。了解药物的半衰期对于指导临床合理用药具有重要意义。,五最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration MIC）,MIC是指使无菌生长所含最低抗菌药浓度。MIC90是指90%的细菌生长繁殖受到抑制的最低药物浓度。抗菌药物的治疗作用取决于其在体内病灶部位能否达到有效浓度和接触时间。大部分组织，体液内药物浓度低于
4、血液浓度。因此要使感染组织，体液中达到有效水平，至少血液浓度要达到所用药物对该病原菌MIC的2-10倍以上。同时还与接触时间有关。如虽达到有效浓度，但在细菌被杀灭或抑制之前抗生素就代谢而消失，亦不会发生效果。,六抗生素后效应(Post-Antibiotic Effect PAE),在体外，PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，再移去抗生素，细菌的生长在一定时间内仍受到抑制；在体内是指当抗生素浓度下降到MIC以下时，细菌的生长仍受到抑制的现象。通常认为-内酰胺类对G+菌PAE为26小时，对G-很短或无；而作用于蛋白质和核酸合成的抗生素如氨基甙类、大环内酯类、四环素族等对G+和G-均产生明显的PAE。
5、PAE的长短也与药物浓度相关，抗菌作用强或高浓度抗生素产生较长时间的后抑制作用。,因而引出了最佳给药间隔时间的概念。最佳给药间隔时间血药浓度在MIC以上持续时间+抗生素后效应时间。,七抗生现象与细菌耐药,（一）抗生现象自然界微生物可以产生抗生素，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义：（1）自身的负反馈调节：即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动，从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备；（2）杀灭其他微生物来保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是
6、自然界微生物间存在的抗生现象。,抗生现象,自从人类发现了抗生素并用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单变得日益复杂，如图：,抗生素或抗菌药,抗生素或抗菌药,人类,（二）耐药机制 1）产生灭活酶如-内酰胺酶（BLA），改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白如青霉素结合蛋白（PBPs）。3）降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。,七抗生现象与细菌耐药,在以上许多-内酰胺酶类别中，与近年来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，愈来愈受到重视的酶主要有三类，即BJM分组中I组酶，2be组与3组酶。,细胞壁,细胞浆,PBP,PBP,PBP,b
7、,-lactam,PBP,细胞壁被破坏,抑制PBPs,b,-lactam,b,-lactam,b,-lactam,b,-lactam,细胞膜,b-内酰胺类抗生素,b-lactam=b-内酰胺类抗生素,b-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁,b-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBP结合，使PBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。,PBP的改变是革兰阳性菌耐-内酰胺类抗生素的最主要的机制，而在革兰阴性菌中BLA是最普遍的。通过主动流出引起的细菌耐药是近20年（1980）发现的，迄今已报道的具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外引起
8、耐药的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素类、-内酰胺类，其中研究较多且较肯定的为四环素类和氟喹诺酮类。,八超广谱-内酰胺酶（extended spectrum-lactamases ESBLs）,ESBL系-内酰胺酶中的一种，与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。其特点为：1.主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生；2.由质粒介导，常多重耐药，易引起院内爆发流行；3.可水解青霉素类，、III代头孢菌素及单环类抗生素，故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药；4.对头霉素类和碳青霉烯类无影响。,九MRSA(me
9、thicillin-resistant staphylococcus aureus),即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs，其分子量及功能分别为：,MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，
10、可形成对以上各类-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。,MRSA对常用抗菌药的耐药率：高度耐药者：红霉素、克林霉素、庆大霉素和TMP；原来耐药率较低的8种氟喹喏酮类的耐药率以2%-6%增长到12%-62%；对新开发的新型-内酰胺类抗菌药也不同程度的耐药如头孢匹罗 cefpirome（第四代头孢）对MRSA的MIC90为128mg/l亚胺培南 imipenem MIC90 100mg/L美洛培南 meropenem MIC90 50mg/L目前对MRSA有效的抗生素首推万古霉素。,第二部分 抗生素分类,一、按化学结构或构效关系分类,1青霉素类（Penicillins）2头孢菌素类（Cephalospo
11、rins）3其他-内酰胺类(Other-lactams)4氨基糖甙类(Aminoglycosides)5大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类(Macroliders/Lincosamides/Vancomycins)6四环素类（Tetracyclines）7其他抗生素(Others)8喹喏酮类(Quinolones)9磺胺类(Sulphonamides)10硝基呋喃类(Nitrofurans)11.抗结核分支杆菌类(Antimycobacterial agents),二.按PK/PD分类,可将抗生素分为三类：1.时间依赖性药物：包括大多数内酰胺类抗生素、林可霉素类；2.浓度依赖性药物：包括氨基糖
12、苷类、氟喹诺酮类、螺内酯类和二性霉素B等；3.时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物：如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,第三部分 各类抗生素特点及其进展,青霉素类,属-内酰胺类抗生素。作用机制：影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。分为三大类：（一）天然青霉素类（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素,（一）天然青霉素类,代表：青霉素G特点：1杀菌作用强，毒性小；2除G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及螺旋体有效；3窄谱，对肠道阴性菌无效；4口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶；5约80%金葡菌对其不同程度耐药；6有过敏反应，严重者发生过敏性休克。,（二）耐酶青霉素,代表：甲氧西林、苯
13、唑西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特点：耐酶，对-内酰胺酶稳定，主要应用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。,（三）广谱青霉素,1氨基青霉素，代表：氨苄西林、阿莫西林特点：（1）对青霉素G敏感菌的作用与青霉素G相似；（2）对G-杆菌作用超过青霉素G（但目前耐药菌株很多，值得注意）；（3）对肠球菌有效；（4）不耐酶，对产-内酰胺酶的金葡菌无效；（5）绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。2羧基青霉素，代表：羧苄西林、替卡西林特点：抗菌谱与氨基青霉素相似，但逊于氨基青霉素，主要对绿脓杆菌有一定抗菌作用。,3磺基青霉素 代表：磺苄西林特点：抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用
14、略强于羧苄西林。4酰脲类青霉素 代表：呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素。特点：（1）抗菌谱广；（2）抗菌作用强；（3）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林；（4）对常见的敏感性G-杆菌作用相似或优于氨苄西林；（5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用；（6）具有较好的膜穿透作用；（7）与PBP-1、PBP-2及PBP-3均有较强结合作用；（8）对-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其他抗生素。目前国内/省内广泛应用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）,头孢菌素类,属-内酰胺类抗生素。与青霉素类相比，头孢菌素类抗生素的抗菌谱广
15、、对-内酰胺酶稳定性高、作用强，因而自60年代以来一直是新抗菌药物研究开发的热点，迄今已有四代头孢菌素。,第一代头孢菌素,第一代头孢菌素主要有：头孢噻吩 Cephalothin 头孢噻啶 Cephaloridine头孢来星 Cephaloglycin头孢氨苄 Cephalexin 头孢唑啉 Cefazolin头孢拉啶 Cefhradine头孢曲秦 Cefatrizine头孢匹林 Cephapirin其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。,I代特点：1G+抗菌作用强：代代III代2对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定性：代代III代3对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定4对绿脓杆菌与厌氧菌无效5有不
16、同程度的肾毒性其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。优点：（1）对G-均抗菌活性相对最高；（2）等克分子浓度时血清浓度最高；（3）半衰期最长，约2小时，每日两次应用即可。（其他药物约1/2小时）；（4）剂量相对应用较少。缺点：肾毒性相对较高，但较头孢II号为低。,第二代头孢菌素,第二代头孢菌素主要有：头孢呋肟 cefuroxime 西力欣、新菌灵头孢替安 cefotiam Pansporln凡斯博林头孢孟多 cefamandole头孢西丁 cefoxitin 头孢尼西 cefonicid头孢替坦 cefotetan头孢美唑 cefmetazole头孢克洛 cefaclor,代特点：1提
17、高了对阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代头孢菌素强，但不如第一代4对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5对绿脓杆菌，肠球菌无效6肾毒性比代头孢菌素低,头孢美唑(先锋美他醇，属二代头霉烯类)特点：（1）对各种细菌产生的-内酰胺酶稳定（包括ESBLs），抗菌谱广；（2）对厌氧菌有一定效果；（3）对MRSA有一定作用；（4）对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；（5）具有较好的药动学特点，血浓度高，组织渗透性好，半衰期较长约1.4小时。,二代口服头孢菌素 常用有两种：头孢呋辛（西力欣片）和头孢克洛（希刻劳）。它们
18、对于常见的G-菌作用强于第一代头孢菌素，对G+菌作用亦强于口服的一代头孢。其中头孢克洛的药代动力学参数优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、生物利用度均好于前者）。,第三代头孢菌素,代特点：1.对G阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定2.有强大抗阴性杆菌作用，明显代代3.抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用4对+球菌抗菌作用不如代，代5体内分布广，组织通透较好,第四代头孢,第IV代头孢菌素主要包括：头孢吡肟（cefepime）头孢达罗（cefpirome）尚未上市IV代特点：1、对G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；2、对G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3、穿透细胞膜能力强；4、对-内酰胺酶相当稳定，
19、对ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。,单环-内酰胺类,单环-内酰胺类主要有：1、氨曲南Azireonam 与抗G+球菌药联用，或与氨基甙类联用（对绿脓杆菌）均产生协同作用2、卡芦莫南 Carumonam 对肠杆菌，沙雷氏菌，作用较强3、奥西莫南 Oxlmonam 抗菌活性较青霉素，头孢菌素强10-100倍特点：1、对G-杆菌有较强杀菌作用2、对厌氧菌无效3、对-内酰胺酶稳定4、可与其他-内酰胺抗生素联用5、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势6、有良好的药代动力学,碳青霉烯类,特点1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。2、具有极强的PBPs亲合力和极强的-内酰胺酶稳定性。3
20、、广谱高效快速杀菌。4、明显的抗生素后效应（PAE）。5、与-内酰胺类无交叉耐药性。,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,羟氨苄青霉素+棒酸（2：1）Augmentine 安美汀氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn 优立新替卡西林+棒酸 timentin 特美汀头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜 舒普深哌拉西林+三唑巴坦 邦达、特治星、他唑仙,氨基甙类抗生素,抗菌作用机制 抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重要环节。,氨基甙类共同特点：1、以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，碱性环境中作用最好，缺氧情况下难发挥效果。3、被细菌产生之
21、各种钝化酶灭活，其中以丁胺卡那稳定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。,乙基西梭霉素 Netilmicin（力克菌星）药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，但副作用较小。一组254例报告：肾毒性0%，妥布为15%，耳毒性分别为3%、10%。耐药菌株如对庆大耐药者不如丁胺、与苯唑青联用对金葡，与青G联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均有协同作用。丁胺卡那 amikacin对G-杆菌和G+杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素相似，突出优点是对许多G-杆菌和绿脓杆菌产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳
22、定，仅为其中一种酶纯化，因而对庆大等耐药者用药仍敏感；其次它的血峰浓度较高；第三，耳肾毒性均较低。,大环内酯类,抗菌作用机制：抑制细菌蛋白质合成大环内酯类抗生素分类：目前临床应用的大环内酯类按其化学结构可分为以下三类,特点：1、属窄谱抗生素；2、本属内存在不完全交叉耐药性；3、碱性环境内作用强；4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；5、多由胆汁排泄；6、毒性低，胃肠道反应，静脉炎。,大环内酯类药物动力学参数比较,几种大环内酯类药物对常见致病菌MIC比较,其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉素对下列病原菌具有体外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸
23、道非典型病原菌性传播疾病的病原菌其他肠道病原菌细胞内微生物,糖肽类,抗菌作用机制作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的蛋白质合成；同时对胞浆中RNA的合成也具有抑制作用。特点：1对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；2对肠球菌有抑制作用；3对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素之一4对革兰氏阴性杆菌无效；5.有耳肾毒性。,万古霉素,万古霉素是治疗耐青霉素和耐头孢菌素革兰氏阳性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各种严重感染的首选药物；亦可用于治疗严重的葡萄球菌感染和草绿色链球菌或肠球菌引起的心内膜炎。目前临床上此类药物主要有万古霉素（商品名：稳可信），和去甲万古霉素
24、，后者为国产产品。,替考拉宁,替考拉宁（壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，作用限于G(+)细菌,对多数金葡菌(MSSA,MRSA)和链球菌属(包括肺炎球菌)和肠球菌(VS,VR)的体外抗菌作用与万古相仿或略优,约1/3溶血葡萄球菌耐药。凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁的敏感性范围比对万古霉素的敏感性范围大，在副作用方面，常用剂量时耳肾毒性较万古霉素低，不需常规监测血浓度，红人综合症少见。目前临床上使用的替考拉宁商品名为他格适。,氟喹诺酮类,抗菌作用机制：抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。特点：1、菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；2、某些品种对细胞
25、内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；3、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药性。4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度。5、口服吸收好，半衰期长，应用方便。6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。,氟喹诺酮类主要有：氟啶酸 依诺沙星 enoxacin氟哌酸 诺氟沙星 norfloxacin氟嗪酸 氧氟沙星 ofloxacin 左氟沙星 levofloxacin环丙氟哌酸 环丙沙星 ciprofloxacin甲氟哌酸 培氟沙星 pefloxacin妥氟啶酸 妥舒沙星 toxufloxacin氨氟哌酸 氨氟沙星 amifloxacin氟吡酸 伊洛沙星 irloxacin 芦
26、氟沙星 rufloxacin罗氟哌酸 罗美沙星 lomefloxacin多氟哌酸 氟罗沙星 fleroxacin特氟酸 替马沙星 temafloxacin 司帕沙星 spafoxacin,氟喹诺酮的抗分支杆菌的活性引起了人们的极大兴趣，已成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究较多且已部分用于临床。环丙沙星、氧氟沙星对结核杆菌均具有良好的抗菌活性，它们的MIC分别是0.1252ug/ml和0.252ug/ml，均远低于各自在血清及组织中所获得的浓度，且明显低于诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等，后者对结核分支杆菌的MIC都大于4ug/
27、ml。左氟沙星的MIC较氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星对结核分支杆菌的MIC低于环丙沙星的24倍，显示更强的抗菌活性。新开发的氟喹诺酮类药物有的具有更强的抗菌活性，如Du-6859a对结核杆菌的MIC90为0.2ug/ml，低于氧氟沙星的48倍，强于司巴沙星。,应该指出的是国内外厂家正在中国市场上展开沙星大战，致使有些医疗单位盲目应用而形成“沙星热”，应正确评价其利弊，合理应用。应注意以下问题：1、血药浓度2、抗菌谱3、毒副作用4、耐药性5、药物相互作用6、对生态环境的影响,氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较,氟喹诺酮类的不良反应（10000余例）,抗生素临床应用中的有关问题
28、,一、经验用药,1、判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、剂量要足够，用药间隔应合理；5、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。,譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万古霉素。疑有MRSA感染，须选用万古霉素。G-杆菌:氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮类，碳青霉烯类。疑有ESBLs感染时，须选用-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯类
29、。,二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择,为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手致病主要为外毒素A、内毒素、致死毒系、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。常发生于：（1）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；（2）长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；（3）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。,考虑选用药物：1、青霉素族 羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。2、头孢菌素族 代头孢：如凯复啶、先锋必、舒普深等。3、不典型-内酰胺类（单环类），如君
30、刻单；4、碳青霉烯类：如泰能、美平等。5、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。6、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。7、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。8、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。,三、产生ESBLs细菌感染的抗菌药物选用,1、即使个别三代头孢抗菌素体外药敏试验结果敏感、但体内效果不佳，不宜使用。2、四代头孢菌素比三代头孢菌素活性更强，但四代头孢菌素仍未解决ESBLs的问题。因此使用不安全。3、由于携带ESBLs的质粒上可同时对氨基糖甙类和喹诺酮类等多种药物的耐药基因，故可表现出对这两类药物的耐受性。4、泰能（伊米配能/西司他汀）对ESBLs敏感，可选
31、择使用。5、建议使用含有-内酰胺酶类抑制剂的联合制剂。,四、MRSA感染时抗菌药物的选用,MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。治疗MRSA感染时具有肯定作用的只有万古霉素类，如万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。因而它们是首选药物。体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：利福平、喹诺酮类等。碳青霉烯类体外抗MRSA有肯定的作用，但-内酰胺类抗生素是MRSA结构基因转录表达PBP2a的诱导剂，因而原则上避免使用。头霉烯类也属于-内酰胺类，也适用于上述原则。,五、最佳给药间隔时
32、间（T大于MIC）,最佳给药间隔时间血药浓度在MIC以上持续时间+抗生素后抑制作用（后效应）时间时间依赖性抗生素，包括-内酰胺类及单环类该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。碳青霉烯类（泰能）、万古霉素类、林可霉素类及大环内酯类，有PAE，可以在治疗间隔的时间内血药浓度低于MIC。氨基甙类、氟喹喏酮类和甲硝唑：该类药物的杀菌率与药物的峰浓度呈线性关系。有明显的PAE，故可一日一次给药，有报道，
33、疗效优于分次给药，同时肾毒性亦较小。,六、序贯治疗(Sequential therapy),是指严重感染时必须经静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后（通常35天），即转换为口服给药的一种治疗程序。序贯疗法中所使用的抗生素可能为同一种药物，剂型不同，如：氧氟沙星静脉使用后改为口服制剂；也可能为同一类药物，如：静脉应用I代头孢，之后改为II代头孢；也可以不同类药物，如：静脉使用III代头孢菌素，然后改为氟喹诺酮类。序贯疗法中所使用的抗生素主要是-内酰胺类及氟喹喏酮类。,七、门诊口服抗生素应用策略,八.抗菌药物疗效评价的新概念,(一).使用药代动力学和药效学评估 抗菌药物疗效的指
34、标(二).防突变浓度(mutant prevention concent ration,MPC)和突变选择窗(mutant selection window,MSW)概念,Slide no,78,（一）使用药代动力学和药效学 评估 抗菌药物疗效的指标,药代动力学(PK)描述血浆中药物浓度感染部位的渗透性药效学(PD)敏感性 MIC浓度/时间 依赖性的杀菌力抗生素后 效应(PAE),抗生素在体内作用机制,给药,药代动力学,药效学,抗菌作用,溶解吸收分布代谢排泄,MIC/MBC时间-浓度依赖杀菌模式抗生素后效应,细菌计数症状、体征改善（临床疗效）病死率,主要抗菌药物在体内作用可表达为药代动力学与M
35、IC的关系,PK/PD基本概念,PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用,PK/PD研究示意图,PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间-效应过程,PK/PD药时曲线与抗菌作用模式,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,血清浓度大于 MIC时间(TMIC),大于 MIC:杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于 MIC:药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长,抗生素浓度,时间,MIC,T MIC=血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达,T MIC 血清 PK/PD 与MIC(敏感性)的相关性,Slide no,84,抗生素浓度,MIC,时间,24-hr A
36、UC/MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标,24-hr AUC/MIC：血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系,氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类,抗菌活性的作用模式,模式 药代动力学的相关性时间-依赖性的抗菌活性 TMIC AUC/MIC 浓度-依赖性的抗菌活性 AUC/MIC 或 Cmax/MIC,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉
37、素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC,主要参数TMIC和AUC/MIC,主要参数 AUC/MIC,(二).防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)概念,MPC 的概念MPC 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。这一概念是1999 年由Drlica 等提出,用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。MSW 的概念MIC 与MPC 之间的浓度范围即定义为MSW,传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时
38、,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,从而相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。,MSW理论与传统的药效理论,基于MSW的治疗策略,目前用MIC、AUC/MIC 和Cmax/MIC 等参数来判定抗菌药物活性和临床疗效。基于MIC的治疗策略着眼于“控制感染”,期望通过抗菌药物杀死或抑制敏感细菌,而通过宿主防御系统清除变异菌。此治疗
39、方案剂量低、毒副作用小、容易耐受,而且也常常能控制感染。但每年大量的抗菌药物使用将不可避免地导致变异菌株优势生长,从而导致细菌不同水平的耐药。MPC 和MSW 概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株的选择性扩增”,阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物(低MPC、窄MSW)、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW,从而减少耐药突变菌株富集扩增的机率,减少耐药。,基于MSW的治疗策略,缩小MSW缩短血浆(或组织、器官)药物浓度在MSW中的时间。减少MPC 和MIC 的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW,复习思考题,1、为什
40、麽大多数-内酰胺类抗生素每日需两次以上给药？2、在众多的-内酰胺酶中，哪几组酶与近年来耐药发展和新抗生素开发关系密切？3、细菌耐药有哪几种机制？G+球菌的主要机制和G-杆菌的主要机制各是什麽？4、何谓ESBLs？有何特点？5、何谓MRSA？对其最有效的抗生素是什麽？6、青霉素类抗生素分哪几个亚类？其中广谱青霉素中哪一亚亚类相对最有临床应用价值？7、头孢菌素目前有几代？各代特点？请于各代举两种以上常用代表药物。,8、头孢III代中对绿脓杆菌抗菌活性最强的是哪一种药物？较为适合经验用药的是哪一种药物？半衰期最长的是哪一种药物？同时具有免疫调节作用的是哪一种药物？哪种药物可以口服？9、阿奇霉素有哪些不同于一般大环内酯类特点？10、国际上公认较好的氟喹诺酮类药物有哪几种？11、何谓CAP和HAP？12、指出肺炎链球菌、MRSA、绿脓杆菌、军团菌、支原体肺炎的病原体治疗的首选药物。13、何谓最佳给药间隔时间？14、何谓“Time above MIC”最多用的表示方法是什麽？其值在什麽范围内提示有较满意的疗效？15、哪几类抗生素较适用于序贯治疗？,
