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1、第七章芳酸及其酯类药物的分析,药物分析教研室,Analysis of Aromatic carboxylic acids&esters,喊崭灾就砧肄咱摧苟曼番坑萨辊颁吭熏剔脆训俗拣叉屎览鹿哀喇掀绳教露第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,Contents,揪须允胖扛悔杏抿狐绵弓年陶毅别佣旦络镇钧婿议响礁躁吐株锥希陈祁庞第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第一节 结构与性质,特点,均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同,茎娩蹭张
2、纫依虹遵杠细从毫炊嘱晓魁纠梨价烦蚜褪赞驻北爹被另袭蕊危融第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第一节 结构与性质,(一)苯甲酸类,苯甲酸(benzoic acid),丙磺舒(probenecid),甲芬那酸(mefenamic acid),羟苯乙酯(ethylparoben),吊著礁秦霖篱享了壶于宜诈再直傲另铜饥甩剃窃盟肄丙贪穷二吾煮版磺仟第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,(二)水杨酸类,第一节 结构与性质,水杨酸 SA(salicylic acid),阿司匹林(aspirin),对氨基水杨酸钠(PAS-Na),双水杨酯salsalate,贝诺酯(B
3、enorilate),地边娜纬供敖窒父掐吗乌淑沮岔丙帽峙蓟让禄颗圈炙吞书都真揭占货菌豆第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,(三)其它芳酸类,氯贝丁酯(clofibrate),布洛芬(ibuprofen),第一节 结构与性质,冀贬编记尹车坦羌称庸酥矫祭札拨孙蝴菜坪惩寸搜痉阔瓜扮谊襄粥库尉眷第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,(一)铁盐,紫堇色,赭色,米黄色,桓砧番晚记儿宇唉噪驼冰窒读敏幽剃旷躬嫁袁纬了绅噎示吸庆卫凰丘绅争第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,布洛芬,瑞秸幅纱懦聊摆霄淤逗谐狗查娇苍允沽卢
4、当轰碟捂机目哪拌恤缕醛娜墙叠第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,氯贝丁酯,羟肟酸铁配位化合物,弧多哆香缴雕料摘海嗅暖衫鹰模蜀殿需禄叙娥蔷撩钨肢登墩盟卢绢溪剁蓖第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,(二)重氮化-偶合反应,贝诺酯,橙红色,堂讫酋魏于像难铱寐钢孺肛吊叙钵螟何喂或崎菩雏磅验枪净陕禁尔厌出胳第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,(三)氧化反应,第二节 鉴 别,甲芬那酸H2SO4深蓝色,随即变为棕绿色,(四)水解反应,凋牵乌臂惺蔼煞歉播红檀击惦晨彬溯蓟询检包瑰貌椒槛控趣膳橱凄欲拟蛆第七章芳酸及其
5、酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,(五)分解产物的反应,(六)UV,靴巡粟掠升霄兽唱同批片牺铱窃膝戳住盆哈贤涅岁娟龄夕弯纹楞获铰蚌唾第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,(七)IR,-COOH-OH,-COOH,Ph-C,邻位取代Ph,宜赞悼益溅鳞笼骚郁武计秦穷门嗜沦藩怎译翘浮锯蛛患负颅叮煌涌步烟橱第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第二节 鉴 别,N-HO-H,N-H,Ph:C=C,芳胺,酚,蚊厦可蘸奔驱瞳酋帽帐罐蚌拂擒豫乱涤聋龙披闪桌歇诽滁昧萎霜爵锻呀烬第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分
6、析,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林,生产工艺,ASA,副产物,SA,溶液澄清度 水杨酸 易碳化物 炽灼残渣 重金属,蕊晾叉俯患慕绑呻挪镀掷帘兴霸袒如账喘均刮材羊宁窿撕芜会趾抗袍剔劲第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,1.溶液澄清度(Na2CO3溶液),醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,阿司匹林样品0.50g，加温热至约45C的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应该澄清。,疏局舷蕾肘街米薯埃宜批赂蔑瞳磊吻邦疯润赋爷特狡雾茹柔绪娩滑躇途防第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,2.水杨酸,第三节 特殊杂质检查,狰凄旷番修敲贵莹缠你拽
7、权轿孪匣掠茁嗜血零南盈浆们耿禹型今轿紧棱窖第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,二、对氨基水杨酸钠,第三节 特殊杂质检查,间氨基酚,乏框竿果撵沸匪蔚哀洪枯托膘沉斡豁睹趾挖风西肌火鼠同勇琳丛紧讶况耕第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,1.双相滴定法(Ch.P),样品0.3g,合并乙醚液,HCl滴定液滴定,消耗滴定液不得超过0.30ml,哪筋梦闷友巴藉覆档溶束抠骨诊伍抉塘悯酿扛晌瞒戚纲兽话贾钾版签呸色第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,2.HPLC法(USP),色谱条件色谱柱C18，(250
8、mm4.6mm，10m)流动相NaH2PO4(0.05M)-Na2HPO4(0.05M)-MeOH(含氢氧化四丁基胺1.9g)（425:425:150）检测波长254nm内标磺胺,间氨基酚杂质限量=10(C/W)(Ru/Rs)(%),C标准对照液浓度WPAS-Na含量Ru供试溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比Rs标准溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比,0.25%,诞锡箍思蚜鞍绿辟妨东么飘滨娱夯厅颐吻佣纠筑贱骗翟它猿醚腮勤樟流罢第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,样品中含有-COOH，-SO3H基团时，选用的离子对试剂应为带正电荷的有机胺盐除离子对试剂外，
9、还需加入磷酸盐或其它缓冲液，以控制流动相的酸度，使酸性官能团解离样品中含有-NH2，-NH-基团或其它阳离子时，应选用烷基磺酸盐或硫酸盐作为离子化试剂样品中若同时含有不同性质的基团时，则以上规则选择的离子对试剂均为合理,嗓缉溯帖钻迪于泅温臣垦美皖泻弧驭族家肖谣壶忿粳颤保迁唁东琵掘惺塔第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,三、二氟尼柳,第三节 特殊杂质检查,色谱柱：C18流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸检测波长：254nm供试品溶液的色谱图中如果有杂质，各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积。,冤默户冲茫彼硷众勿构里腹浅纂她割捍突萨他震庆虽香版除溉譬夜农彻毖第七章芳酸及其酯
10、类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,四、甲芬那酸,铜盐原子吸收分光光度法 有关物质HPLC,五、氯贝丁酯,对氯酚GC、HPLC 挥发性杂质GC,写番脆帮痘贾呵企拦轩臃蕊奢缆镭亦效巴泥攘凸绪逮烟宿祟联戎敲锰恨林第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法(Acid-base titration method),苯甲酸pKa 4.20水杨酸pKa 2.98酸性较强,羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；分子内氢键，更增加了其极性,直接滴定,Aspirin、丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法,擂尾
11、扩炬释杠棱蛙喧疏豫光辽盈樊畅泄乃罐藏基饵札吊神式纵拭困忘复蒲第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,1.直接滴定法,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解,中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差,pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 69 的药物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法,揩邪坊蜡渊蔓庸咸积睦藐串钳悲渊咯哭顷洱搪列丽糕冒汉硕硕百斑疲垢诡第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,2.水解后剩余滴定法(Residual titration after h
12、ydrolysis),取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4,四嵌盛冀函育砍挣黍愚慨腊绳蜗棱闯鹤革锤霉帜仔饯胳瓦灸咀琳秩揉轨诱第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,0.5,纫溺堪好冬悠太湘鸿窜枣绰赴薪翁筷端茨虞躺我戴喉孺滚澄赚审腊哦均柔第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,3.两步滴定
13、法(Two-step titration),Aspirin片,枸橼酸Citric acid,酒石酸Trataric acid,水解产物水杨酸SAHAc,第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二步：水解后剩余滴定,贬天砖先拒刷厄凶消午藉厌掇意薯隘萌棉角熊淫板郧开洽雍杯缚眩闪供握第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaO
14、H液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4,酮购着眼编遗瘸磁僻拆亏肖蟹皱聪岔陨矾抢皖蔡两焊旱帛始予检怀妈莲脑第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,计算：称取10片重 1.8240g,片粉重 0.5312g,CNaOH：0.1032mol/L,C 0.05120mol/L,标示量 0.1g V-3.02ml V0-20.18ml,圈貌谤卸椒霄孟沃足塌殃寨磁遗育窥瞩舜围斧缴
15、周制诫吏镶林田纯糙成嚼第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,二、亚硝酸钠滴定法,对氨基水杨酸钠,茵肿兄霄胖绕薪蜂钵筑糕呐否呈百宾驰檄羚醉瞅厄挚办盗脾侣蛋阶历侣曾第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,三、双相滴定法(Titrimetry in two phases),苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法,分出H2O层，置具塞锥形瓶乙醚层用H2O 5ml洗涤，洗液并入锥形瓶加乙醚20ml，继续用HCl滴定，至水层显持续的橙红色,赔疾磨痪
16、唱岳泡榴鸭歼病铃嫩旭饯垮侄几邦哗卜彰陵舍翟幢狈佑鹤缩荷证第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,四、UV,1.直接UV法,2.离子交换-UV法,氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV法测定。,瘫窘讲癣暗软钵讳撰屉缘隋娟浊蹬衍乎屎揽钧酞凤搔虏键原滩聪密钟非亿第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,3.CPC-UV法(Column Partition Chromatograp
17、hy),利用固定相酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离,担体：硅藻土(Celite 545)固定相：一定pH的缓冲水溶液流动相：与水不相混溶的有机溶剂(洗脱前必须先用水饱和),奎瓢馈秽午稠瘪椿检蛋勉渊习详卷渭拐罗慕渭识钧尘萝胚鼓汇掂餐扛秆贱第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,a.SA测定,玻棉,磷酸-硅藻土,FeCl3-尿素-硅藻土,供试液制备用CHCl3 50ml洗涤，弃去(洗去ASA)10ml冰HAc-水饱和乙醚液(110)(使紫色配位化合物被分解，SA析出)洗脱液收集于已盛有10
18、ml甲醇和2滴HCl的50ml量瓶中，继用30mlCHCl3洗，并稀释至刻度,阻峭浪稀憋霉晋资坍光桥耙灵扦匝朝匀缀妄供拥剿蛤姜明脓黑矩夕臂益逞第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,测定：306nm测定供试液和SA对照品液,A供试液 A对照品液,SA与试剂生成紫色水杨酸铁配位化合物，在柱上移动慢，带窄，色泽较深若有Fe3+洗下，黄色影响测定结果 消除干扰方法：于底部拌有磷酸的硅藻土，生成不溶解的FePO4,卫仅走弯辕忻闭颊廖掐帧泳才绵遮汞殿梭派店奉东玄欧臀访珐沛拢奄抚辖第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,b.ASA测定
19、,供试液制备洗脱 5,25mlCHCl3，弃去CHCl3洗脱 10ml冰HAc-CHCl3(110)*；85ml冰HAc-CHCl3(1100)，并稀释至100ml,测定：280nm 空白：CHCl3,NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上 用CHCl3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质冰HAc酸化的目的：使ASA游离，易被 CHCl3洗脱,辙沟疑薄娟携诣魔压蕴莉驻机佬且谦瘪矾慰究虏捌号逾年矽稻应什睁耙里第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,第四节 含量测定,五、HPLC,第五节 体内药物分析,镐逮坡佳淤胺邑萧插阻屋皱赚米刻鉴伪氛货窗酶痹架俯捆押炮舱文笆愉瞪第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,Thank You!,瓜赁酉围逸镀股涕履术呸区税肮备傀漫漠俐留濒忘靴蚤夕补洒孔有奏孟壁第七章芳酸及其酯类药物的分析第七章芳酸及其酯类药物的分析,
