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1、三、胰岛素增敏剂（insulin enhancers）,大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。,1噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输
2、出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。,troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。2010年我国SFDA和
3、卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。,马来酸罗格列酮,为噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂，为高选择性过氧化酶体增殖系统活化受体（PPAR）激动剂，用于治疗经饮食控制和锻炼治疗效果仍然不满意的II型糖尿病患者，副作用是引起肝脏丙氨酸氨基转移酶水平的升高，轻至中度浮肿及轻度贫血,噻唑烷二酮,2双胍类,双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它
4、能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。,本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。,苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（metformin）,化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐（N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）。,盐酸二甲双胍 metformin hydrochlorid
5、e,metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。,metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.52.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。,四、-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors）,-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhib
6、itors）可竞争性地与-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。,本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。,阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（mi
7、glitol）,构效关系,有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧-4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。通过对小分子的筛选发现了几种-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已经上市。,miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。,voglibose于1994年在日本上市。它能降低
8、多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。,阿卡波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂，可竞争性地与葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性。活性部位包括取代的环己烷和4，6脱氧4氨基D葡萄糖，用于I型和II型糖尿病,伏格列波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂，氨基糖类似物，对肠道内双糖水解酶选择性抑制作用强，而对-淀粉酶几乎无抑制作用，口服降血糖药物。,米格列醇,为葡萄糖苷酶强效抑制剂，葡萄糖类似物，对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率高，同时降低葡萄糖苷酶活性
9、，口服降血糖药物。高剂量使用会出现饱和状态。,P541,五、二肽基肽酶-抑制剂（dipeptidyl peptidase-inhibitors）,以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。,第一阶段,开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，但对DPP-、DPP-和DPP
10、-等相关酶选择性不高。,第二阶段,开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和高选择性,第三阶段,开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。,DPP-抑制剂的发展可分三个阶段,西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-抑制剂，是一个氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧
11、盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。,维生素类药物,学习目标,1写出维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的化学结构和化学名。2识别维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、维生素K1、维生素Bl、维生素B2、维生素B6的化学结构和结构特点。3知道维生素类药物的分类、结构类型、作用机制、构效关系、立体异构、代谢特点和临床用途。4应用药物的理化性质，解决维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。,定义：维生素（Vitamin）是维持人体正常代
12、谢和机能所必需的微量活性物质。来源：多数维生素在人体内不能合成，须从食物中摄取。只有少数可在体内合成或由肠道菌产生。与激素是内源性物质不同，多数维生素是外源性物质。分类：一般按溶解度分类，分为水溶性和脂溶性维生素两大类，但有例外。VK属脂溶性维生素，但K3是水溶性的。VB族是水溶性维生素，但VB2在水中不溶。,第一节 脂溶性维生素,一、维生素A,维生素A1 维生素A2,-胡萝卜素,维生素A醋酸酯 Vitamin A Acetate,化学名：（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。结构特点：结构分为环己烯和共轭壬四烯侧链两
13、部分。天然品侧链为全反式。,化学性质：酯类，在酸、碱或酶的催化下，水解生成维生素A和醋酸。共轭多烯醇侧链，易被氧化自动氧化，可产生多种氧化物；化学氧化，其产物具有临床意义。顺反异构化：全反式A1活性最高。烯丙型醇：脱水反应：,自动氧化：生成无活性的环氧化合物,化学氧化：生成醛或酸,VA醛在体内参与视紫质的合成，可用于角膜软化等VA缺乏症的治疗。VA酸具有抗癌防癌作用。,脱水反应：烯丙醇结构，遇酸可发生脱水，生成脱水维生素A，活性仅为VA1的0.4%。,顺反异构化：使效价降低。,9-Z型异构体 11-Z型异构体,维生素A的构效关系,1-环己烯是必要基团，环内增加双键如维生素A2，活性下降；环内双
14、键必须与侧链双键共轭，否则活性消失；共轭双键若氢化或部分氢化，活性也消失；侧链增长或缩短，活性大为降低；侧链壬四烯为全反式构型活性最强，其它异构体活性均下降；将端位伯醇基酯化或将羟甲基换成醛基，活性保持不变，换成羧基则活性下降。,维生素A的功能与用途,维生素A具有促进生长、维持粘膜及上皮组织如皮肤、结膜、角膜等功能正常的作用，并参与视红质的合成。临床主要用于防治维生素A缺乏引起的夜盲病、角膜软化、皮肤干燥、粗糙及粘膜抗感染能力低下等症状。用于补充需要如妊娠、哺乳期妇女和婴儿等。此外维生素A及其衍生物具有一定的抗癌作用，可试用于上皮癌、食管癌的防治。,二、维生素,维生素D是抗佝偻病维生素的总称，
15、均属于甾醇衍生物。维生素D能促进钙、磷的吸收，促进骨骼正常钙化。如果小儿缺乏维生素D，则易患佝偻病，成人缺乏则易引起骨质软化症。维生素D常与维生素A共存于鱼肝油中，此外，鱼类的肝脏、脂肪组织以及蛋黄、乳汁、奶油、鱼子中也含有一定量的维生素D。,维生素D2 Vitamin D2,化学名：（5Z,7E,22E）-9,10-开环麦角甾醇-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，又名骨化醇。结构特点：为甾体化合物的9、10位开环结构。,化学性质：,分子中具有四个双键，在日光、紫外线照射下，或遇酸、氧化剂易氧化变质而失活，毒性增加。故应避光、充氮、密封、于冷处贮存。本品氯仿溶液加醋酐与浓硫酸，溶液显黄
16、色，渐变红色，随即变为紫色，最后变成绿色。这是甾类化合物共有的性质。本品与滑石粉和磷酸氢钙接触，可发生异构化，制剂时应注意。,维生素D3 Vitamin D3,化学名：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，又名胆骨化醇。结构特点：也是甾体化合物的9、10位开环结构，与维生素D2比较在24位少一个甲基，22位少一个双键。,维生素D的活性,维生素D2和D3本身均无生理活性，须经体内代谢转化后才成为有活性的维生素D。两者有类似的生理功能，体内代谢方式也相似，如D3先在肝中经25-羟化酶作用生成25-羟基产物（骨化二醇），然后在肾近曲小管上皮细胞线粒体中经1-羟化酶再
17、进一步羟化，形成1，25-（OH）2-D3（骨化三醇）才具有生理活性。骨化三醇称为“活性维生素D3”。,维生素D的功能和用途,维生素D主要通过其活性代谢产物调节钙、磷代谢：促进小肠对钙、磷的吸收；增加肾小管对钙、磷的重吸收；在甲状旁腺激素的协同下促进钙、磷在骨组织中沉着、钙化。临床上主要用于防治佝偻病、骨软化症、老年性骨质疏松症、手足搐搦症等，其次还用于因免疫反应异常的疾病如牛皮癣的治疗。,三、维生素E,维生素E是一类与生育有关的维生素的总称，又称生育酚。结构上都是苯并二氢吡喃衍生物。在已知的8种异构体(、1、2、)中，-生育酚的活性最强。分子中的酚羟基为活性基团，且必需与杂环氧原子成对位；苯
18、环上的甲基数目、位置及侧链不能改变，否则活性降低或丧失；右旋体活性最强，左旋体的活性仅为右旋体的42%。,维生素E醋酸酯 Vitamin E Acetate,化学名：（）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯。结构特点：四甲基二氢吡喃醇母核和三甲基十三烷基侧链。,化学性质：,酯类：水解生成-生育酚。-生育酚极易被氧化，与Fe3+离子作用，可生成对-生育醌和亚铁离子；后者与2，2-联吡啶生成深红色络离子。以此进行鉴别。,-生育酚加无水乙醇溶解后，加硝酸微热，生成生育红，其溶液显橙红色。本品对氧十分敏感，可在空气中发生自动氧化。侧链上叔碳原子（C4
19、、C8、C12）易发生自动氧化生成相应的羟基化合物。,维生素E的构效关系,酚羟基为活性基团，且必须与杂环氧原子成对位；苯环上甲基数目减少和位置改变，均导致活性降低；缩短或除去侧链，活性降低或丧失；右旋体维生素E的活性最强，左旋维生素E的活性仅为天然品右旋维生素活性的42%。,维生素的功能和用途,本品主要作用有：可促使垂体前叶分泌促性腺激素，维持生殖器官的正常功能；具有抗氧化作用，减少巯基酶的氧化，降低组织对氧的消耗，对生物膜有保护、稳定及调控作用；可抑制自由基的产生、保护细胞正常分化而具有抗癌作用。本品临床用于习惯性流产、不孕症及更年期障碍、进行性肌营养不良的辅助治疗，可用于延缓衰老。此外还常作为脂溶性药物的抗氧剂。,四、维生素K,维生素K是一类具有凝血作用的维生素的总称。已知有维生素K1K7七种，其中维生素K1K4均属于2-甲基-1，4-萘醌类衍生物，维生素K5K7属于萘胺类衍生物。以维生素K3的生物活性最强。临床上常用维生素K1、K3注射液。,
