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1、第一章药理学总论绪言,药理学(pharmacology)医学基础学科药物(drug)物质药物效应动力学(pharmacodynamics)药物代谢动力学(pharmacokinetics)性质与任务实验方法：临床药理学(clinical pharmacology)药物发展史新药开发与研究 学习方法及参考书,药理学,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物,药物对机体的作用及作用机制,药物在机体影响下所发生的变化及其规律,改变或查明机体的生理功能和病理状态，用以预防、诊断治疗疾病的物质,性质与任务,性质 桥梁学科 基础医学与临床医学；医学与药学学科任务 阐明药物作用及作用机制 研发新药及老药新用途
2、提供重要的科学依据和研究方法实验方法 实验药理学；实验治疗学；临床药理学,药理学发展简史,古代生活经验 中国 公元前1世纪神农本草经 365种 唐 代：新修本草（唐本草）844种 明代：本草纲目 52卷，1892种，190万字 国外 公元前 医神：古希腊阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)西方医学之父：古希腊希波克拉底(Hippocrates)（460-337BC）医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录摘录“人生矩促，技艺长存”；“机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”,中华人民共和国卫生部 标志图案,希波克拉底誓词核心,对知识传授者心存感激；为服务对象谋利益，做自己有能力做的
3、事；绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事；严格保守秘密,药理学发展简史,公元1世纪前后 埃及 埃伯斯医药籍(Ebers Papyrus)公元2世纪 古罗马医学大师盖仑(Galen)(130-200):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现;对植物,动物和矿物的药用价值作了研究；建立血液的运动理论（最重要成就）黑暗时期（Dark Ages）公元476年-公元1000年封建神学时代,欧洲发展最慢的时期,药理学发展简史,7世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环意大利F.Fontana(1720-1805)天然药物都含有活性成分德国药师Serturner(1783-1841,18
4、04)从阿片中提纯吗啡结晶法国Magendi 和Bernald证明士的宁/筒箭毒碱作用部位（青蛙实验）德国R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授；其学生Schmiedberg器官药理学德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出砷凡纳明英国Florey分离青霉素，化学治疗学的发展英国生理学家Langley提出药物作用受体假说,W.Harvey,药理学发展简史,新药开发的黄金时代 20世纪30年代50年代 研制开发的药物：磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等当代药理学
5、的发展 单一学科综合学科宏观研究微观研究 分支学科 分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学,新药开发与研究,新药 化学结构、药品组份、药理作用不同于现有药品的药物药品管理法对新药的定义 未曾在中国境内上市销售的药品 已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂新药研发过程 临床试验期(初步临床药理及人体安全性)期(治疗作用初评)期(确证治疗作用)期(应用研究),新药类别,一类 未在国内外上市销售的药品：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 四类 改变已上市销
6、售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其 药理作用的原料药及其制剂 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂,临床前研究,临床研究,新药研发过程,上市后药物监测,临床前药理学研究,药效学研究 筛选安全有效质量可控的先导化合物 新药药效学研究技术指导原则 主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明（其中一种必须是整体的正常或病理模型，实验模型必须能反映药物作用的本质与治疗指征的相关性，证明作用强度、特点及与老药相比的优点）一般药理学研究 主要药效以外的广泛药理作用药动学研究 新药在动物体内的动态变化及规律新药毒理学研究 外
7、源性物质对机体伤害作用的科学 新药安全性评价 全身性用药的毒性试验；局部用药的毒性试验；特殊毒性试验；药物依赖性试验,临床药理学研究,期临床试验(临床药理和毒性作用试验期)初步临床药理及人体安全性 期临床试验(临床治疗效果的初步探索试验)治疗作用初评 期临床试验(治疗的全面评价)确证治疗作用 期临床试验(销售后的临床监视期)应用研究、调查、监视,第二章药物代谢动力学,药物代谢动力学 研究药物的吸收分布代谢排泄（ADME）过程(体内过程)用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律药物的跨膜转运：药物通过单层或多层细胞膜药物跨膜转运的方式 滤过 简单扩散（被动扩散，主要方式）载体转运,药物的体内过
8、程及作用部位药物浓度变化的关系,药物通过细胞膜的方式,药物转运的方式模式图,简单扩散(simple diffusion),绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机体内环境的pH值下，解离度符合Handerson-Hasselbalch公式,体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,影响药物通透细胞膜的因素,简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜简单扩散速度的影响因素 药物的解离度 体液的pH值 膜两侧的浓度差(符合Fick氏定律)膜面积 药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度 局部的血流量,通透量（单位时间分子数）,第二节 药物的体内过程,吸收 给药途径:口服 per os(po)首过消除（fir
9、st pass elimination）：肠壁及肝脏 又称首过代谢首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection(iv)肌肉注射 intramuscular injection(im)皮下注射 subcutaneous injection(sc)动脉内注射 intra-arterial(ia),分布,肠血浆组织和血浆蛋白结合药物和组织结合药物游离药物游离药物 游离药物 受体游离药物（原尿）尿,血浆蛋白结合率,药物的酸碱度决定蛋白结合类型 弱酸性药物-白蛋白 弱碱性药物-白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D+P DP 药物与血浆蛋白结合的特点非特异性可
10、逆性饱和性结合的药物暂时失活,高血浆蛋白结合率 的药物相互作用,两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量血浆蛋白结合率高（达90%以上）分布容积（Vd）小消除慢治疗指数低,器官血流量 血流量丰富的器官，分布快 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，贮药，毒性 体液的pH值和药物的解离度 体内屏障 血脑屏障(blood-brian barrier,BBB)血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性（小分子非解离型高脂溶性）胎盘屏障 绝大多数药物能通过妊娠期应谨慎用药 血眼屏障 脂溶性小分子,药物代谢的作用 减毒失效;增效増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏,还有胃肠肺皮肤肾,体内各种组织
11、 药物代谢步骤 相(氧化还原水解)相(结合)细胞色素P450单加氧酶系(CYP)药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂(利福平乙醇卡马西平)自身诱导剂(苯巴比妥格鲁米特甲丙氨酯苯妥英保泰松)药酶抑制剂(别嘌醇氯霉素异烟肼双香豆素西咪替丁),代谢（生物转化）,代谢（生物转化）,步骤 结果,药物代谢酶,特异性酶：AChE,MAO,COMT非特异性酶 肝药酶：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超家族:家族（数字,40%以上），亚家族（英文字母,55%以上）和单个酶（数字）3级 与药物代谢有关者：CYP3A4和CYP2 个体差异大者：CYP2D6和CYP2C,CYP3A4,家族,亚家族,同工酶,药物代谢
12、,结合反应,Fe 3+,Fe 2+,Fe 2+,Fe 3+,代谢产物,肝药酶的特点,非特异性(专一性低)活性有限个体差异大受某些药物诱导增生或抑制,肝药酶诱导剂和抑制剂,肝药酶诱导剂：巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物肝药酶抑制剂：胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物,排泄,肾脏排泄(主要)肾小球滤过 肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体)肾小管重吸收（酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排）肾脏排泄的影响因素 消化道排泄 肠肝循环（hepatoenteral circulation）其他途径的排泄 汗液唾液泪液乳汁头发皮肤呼吸道,尿pH值对药物肾脏排泄的影响,酸性尿pH
13、5.0,碱性尿pH7.0,第三节 房室模型,封闭性房室系统开放性房室系统 开放性一房室模型 开放性二房室模型 开放性三房室模型房室模型的运用目的 定量分析药物在体内的动态过程,药物经静脉注射和口服给药的二室模型,药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算),反映二室模型动力学过程的数学公式,Ct 为t 时的血浆药物浓度为分布速率常数为消除速率常数A为相线外延至纵坐标的截距的反对数B为相线外延至纵坐标的截距的反对数,房室模型,开放性二房室模型,药物消除动力学,消除：代谢排泄条件：一室模型常见消除动力学模型：一级消除动力学(first-order eliminati
14、on kinetics)零级消除动力学 混合消除动力学 低浓度一级消除/高浓度 零级消除,直线回归方程：Y=a+b X,零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线,常规坐标图,半对数坐标图,一次给药的药-时曲线,Cmax,Tpeak,多次给药,稳态浓度（Css）多次给药后,至体内消除的药物量速度（RE）和进入体内的药物量速度（RA）相等时所达到的血药浓度即稳态浓度Css=FD/CL Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(将调整的),多次给药的稳态血浆浓度,M
15、EC,MTC,MEC：最小有效浓度MTC：最小中毒浓度,Css max,Css min,体内药物的药量-时间关系,药物代谢动力学的重要参数,曲线下面积(AUC)消除半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半所需的时间清除率(clearance,CL)表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd):生物利用度（bioavailability,F）:经过首关消除后被吸收进入体循环药物的相对量和速度生物等效性 同一有效成分 剂量剂型给药途径 有效成分F无差别,药物消除半衰期和指数衰减曲线,药物的体内蓄积和消除半衰期的关系,一级消除动力学药物在体内消除及累积量,T1/2
16、数一次用药 消除总量 反复用药n 体内剩余量 累积量 1 50%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 99.2%A0,表观分布容积（Vd),可由A求C0或由C0求A 由Vd可初步判断药物在体内的分布正常人总体液量占体重的60，约 0.6 L/kg(40L)细胞内液占总体液量55，约为 0.33 L/kg细胞外液占总体液量3
17、5，约为 0.21 L/kg(1020L)血浆容积占7.5%,约为0.045 L/kg(5L)细胞间液占27.5%,约为0.165 L/kg,血浆清除率(plasma clearance,CL),定义：单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除干净,单位L.h-1或按体重计算L.kg-1.h-1CL=RE/CPRE=K e A Cp=A/V dCL=k e Vd，CL肝的意义：CL肝小者，首关消除少，F高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响；CL肝大者，首关消除多，F低，易受血流量的影响。,绝对生物利用度与相对生物利用度,生物利用度可反映药物进入体循环的相对份量和速度；生物利
18、用度是评价药物制剂质量的一个重要指标,三种不同的生物利用度,MEC:最小有效浓度,四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度,不同药物制品中的生物不等效性，如治疗指数低或量效曲线陡的药物苯妥英、地高辛等,生物等效性是药品生产质量控制的指标,一级动力学消除,dC/dt=-keC 恒比消除LnCt=LnC0-ket 浓度对数值对时间为直线t1/2=0.693/ke 半衰期为恒定值At=A0(1/2)n 一次给药个t1/2后剩余 At=A0(1-(1/2)n)重复给药5个t1/2后达Css 机体消除能力有余,零级动力学消除,dC/dt=-K 定量消除Ct=C0-ket 浓度对时间为直线t1/
19、2=0.5C0/K 半衰期不为恒定值 理论上无Css，反复给药 血药浓度超比例增加 机体消除能力饱和,药物剂量的设计,维持量(maintenance dose,Dm)给药速度(单位时间的给药量,RA)负荷量(loading dose,Dl)静滴(=0)Dl=1.44t1/2RA 重复给药(=t1/2)Dl=2Dm,三种不同给药方案对稳态浓度的影响,MTC：最小中毒浓度,A 缩短给药时间,B 增加给药剂量,C 负荷量,药物剂量的优化-个体化治疗,确定C估计VdCL计算负荷量及维持量求靶浓度给药估计稳态浓度测定血药浓度C由C求VdCL重新修正靶浓度修正后再重新确定C,药效学(pharmacodyn
20、amics),药物作用与药理效应治疗效果不良反应药源性疾病(drug induced disease)不良反应类型 副反应(side reaction)毒性反应(toxic reaction)急性毒性、慢性毒性、特殊毒性 后遗效应(residual effect)停药反应(withdrawal reaction)变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiosyncratic reaction),药物作用的量-效关系曲线,药量用真数剂量表示,药量用对数剂量表示,药物剂量与效应的关系,药物剂量与效应的关系,量反应的量效曲线特征位点,最小有效量（minimal effectiv
21、e dose,最低有效浓度阈浓度阈剂量）最大效应（maximal effect,Emax；效能efficacy）半最大效应浓度（EC50）效价强度（potency）,各种利尿药效价强度及效能比较,效价强度最强,效能最高,质反应的量效曲线,半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）治疗指数（therapeutic index,TI）TI=LD50/ED50安全范围（MECMTC）安全指数（LD5 ED95 或LD1 ED99）,质反应的量-效曲线,药物效应和毒性的量-效曲线,药物与受体,1878年Langley 提出药物作用受体学说 1905年Langley 提出接受物质(receptive
22、substance)1908年Ehrlich：丰富了Langley受体假说，受体(receptor)他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。1920-30s Clark 和Gaddum提出药物受体作用的定量观点：占领学说(occupation theory)1948年Ahlguist:受体亚型1954年Ariens引进“内在活性”1956年Stephenson引进“效能”的概念1972年Sutherland:第二信使学说1980s 受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象,受体的概念和特性,概念：功能蛋白
23、质识别微量化学物质信息放大系统生理药理效应特性：灵敏性（sensitivity）特异性(specificity)饱和性(saturability)可逆性(reversibility)多样性(multiple-variation),受体与药物的相互作用,经典的受体占领学说及受体药物反应动力学,受体药物反应动力学,当DR/RT50 DKD pD2=-log KD 内在活性01,D远大于KD时，DR/RT=100%,作用于受体药物的分类,类别 亲和力 内在活性激动药(agonist)强 拮抗药(antagonist)强 部分激动药或部分较强01拮抗药(partial agonist),三种激动药与受
24、体亲和力及其内在活性的比较,竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药,A加入竞争性拮抗药,B加入非竞争性拮抗药,A,A+I,A+10I,I,10I,EC50,受体学说,占领学说 药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比（局限性 不能解释备用受体）备用受体学说和速率学说 备用受体学说 药物产生效应不需要占领全部受体，多余的受体称为备用受体或贮备受体 内在活性/效能/最大效应 静息受体 速率学说 药物的作用与单位时间内药物的结合速率常数k1和解离速率常数k2有关 激动剂k2大，作用快而短（局限性 不能解释药物与受体多种类型的相互作用）变构学说和能动受体学说 变构学说（二态学说）静息态R和活化态R*能动受体学说
25、 说明受体分子如何在细胞膜内运动/偶联/传递或放大信息,受体的二态模型,静息状态Ri,活动状态Ra,基本概念,拮抗参数(pA2):pA2越大,拮抗作用越强储备受体二态模型学说反向激动剂,基本概念,pD2 称亲和力指数，药物受体复合物解离常数的负对数值，其值与亲和力呈正比pA2 称拮抗参数，表示竞争性拮抗药的作用强度。当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2,更正,药效学中凡是S型量效曲线横坐标应是对数浓度或对数剂量药效学中凡是S型量效曲线横坐标应为对数浓度而不是负对数浓度，相应的pD2 应为p
26、D2,受体类型,G-蛋白偶联受体：-R，-R,M-R,D-R,5-HT-R,H-R,PG-R,P-R 配体门控离子通道型受体：N-R,GABA-R 酪氨酸激酶的受体：各种生长因子受体 胞内受体:甾体激素甲状腺激素维生素D维生素A等的受体 其他酶类受体:鸟苷酸环化酶(GC),膜受体,受体的类型,G蛋白在信号转导中的作用,G蛋白家族分类及特性,亚基 偶联受体 效应器分布Gs-R,ACTH-R,嗅觉-R AC 广泛Gi 2-R,M-R,生长抑素-R AC 广泛Go M-R,D2-R,2-R N.元Ca2+Chn CNS，心Gq M1-R,1-R，5-HT2-R PLC 广泛Gt1 视紫红质cGMP,
27、PDE 视杆细胞Gt2 视蛋白 cGMP,PDE 视锥细胞-,G蛋白介导的信号转导的调节,受体的调节,受体脱敏(desensitization)激动药特异性脱敏(只对一种类型的受体激动剂反应性下降)激动药非特异性脱敏(对多种类型受体激动剂反应性下降)受体下调(down-regulation,长期应用受体激动剂)受体增敏(hypersensitization)受体上调(up-regulation,长期应用受体拮抗剂),受体脱敏的可能机制,第四章 影响药物效应的因素,药物因素 药物制剂和给药途径 药物相互作用机体因素 年龄 性别 遗传因素:遗传多态性 药物反应种族差异 特异质反应 疾病状态 心理因素-安慰剂效应 长期用药引起的机体反应性变化,长期用药引起的机体反应性变化,耐受性和耐药性 耐受性 耐药性依赖性和停药症状或停药综合征 依赖性 停药症状(停药综合征),
