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1、糖尿病伴高血压患者治疗的选择-ARB or ACEI,?,山西省中医学院中西医结合医院 内分泌科 张靖,概要,糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性-ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识,糖尿病合并高血压的患病率,共病导致心血管疾病危险性增加2倍*,*与患高血压但无糖尿病的病人相比,2型糖尿病患者,60%以上合并高血压,Adapted from American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S65S67;UKPDS BMJ 1998;317:703713.,高血压和
2、糖尿病对心血管疾病死亡率的联合影响*,0,50,100,150,200,250,300,200,180199,160179,140159,120139,120,Systolic blood pressure(mmHg),CVD death rate(per 10,000 person-years),未患糖尿病患糖尿病,Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16(2):435444.,*This analysis by Stamler et al included a cohort of more than 342,000 men age
3、d 35 to 57 years who did not have diabetes,and a cohort of 5163 men who did have diabetes at baseline.The health status of study participants was followed through an average of 12 years.,概要,糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性-ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识,对RAS系统阻断的差异:ACEI vs ARB,非肾素途径(如:PA),血管紧张素原,血
4、管紧张素,血管紧张素,AT1受体,AT2受体,肾小球硬化水钠潴留SMC增殖血管收缩,血管舒张缓激肽释放抗增殖,肾素,ACE,缓激肽,降解产物,ACEI,ARB完全彻底阻断RAS系统,非ACE途径(如:靡酶),长期使用出现Ang II”逃逸”,ACEI,干咳、GFR,Mooser V,et al.J Cardiovasc Pharmacol.1990;15:276-282,ACEI不完全抑制AII,在7个健康人体中服用ACEI QD 10天 所有人第10天的浓度高于第1天 非ACE 蛋白酶，尤其是胃促胰蛋白酶 大量的作用（稳定的 AII/AI比率）*与第1天相比P 0.05,服药后的小时数,*,
5、血浆 Ang II(pg/ml),血浆 ACE(mmol/ml/min),100806040200,3020100,长期使用ACEI出现AII的逃逸现象,安慰剂 4h 24h 1 2 3 4 5 6,第 1天,*,p0.001 versus placebo.Modified from Journal Cardiovascular Pharmacology 1982;966-72,月,ARB与ACEI的区别,ARB,ACEI,作用机理,与,AT1,受体结合,具有高度的选择性,选择性,高度的选择性,副作用小,选择性低,同时抑制缓激肽的降解,降压作用,明确,明确,副作用,发生率低,同安慰剂相似,咳嗽
6、发生率,2030%,血,K,+,的影响,很少发生高钾血症,易引起高钾血症,对,GFR,的影响,较小,引起,GFR,下降,对尿酸的影响,其中科素亚有降尿酸,不明确,对,AT,2,的作用,刺激,AT,2,的作用,-,抑制ACE的作用，ACE的生成存在非ACE的途径,概要,糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性-ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识,科素亚的多效性最终带来了心脑血管的益处,24小时有效降压 22%独特降低尿酸 29%逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E,et al.Blood Pressure.200
7、7;16:344-346.,双重阻断，更强更久降压,氯沙坦母体,EXP3174,AT1受体,氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久,竞争性阻断,其他ARB,竞争性或非竞争性阻断,AT1受体,非竞争性阻断,Goa KL,Wagstaff AJ.Drugs.May 1996;51(5):820-845.,科素亚双重阻断保证真正24小时持续平稳降压,氯沙坦 50mg/天(n=134),缬沙坦 80mg/天(n=130),厄贝沙坦 150mg/天(n=134),Smith DHG,et al.Am J CV Drugs.2005;5(1):41-50.,尿酸约占科素亚治疗心血管益处的
8、29%,氯沙坦降低尿酸这一作用与其独特的分子结构相关，其他ARB类药物无此作用-摘自朱嘉良.中华高血压杂志.在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗效应中，尿酸估计占29%(P=0.004)。-摘自Hieggen A,et al.,朱嘉良.中华高血压杂志.2007;15(Suppl0:29-31.Hieggen A,et al.Kidney International.2004;65:10411049.,科素亚通过抑制URAT1降低尿酸,Burnie M,et al.Kidney International.1996,49:1787-1 790.
9、Hamada1 T,et al.Am J Hypertens 2008;xx:xxxxxx.,尿酸盐,urate,重吸收,X,X,氯沙坦,尿酸盐,URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸,a-酮戊二酸,琥珀酸,-羟丁酸,乙酰乙酸,烟酸盐等,URAT1,LIFE研究：科素亚更有效降低LVMI,LVMI自基线的变化(g/m2),*p=0.021 LVMI：左室重量指数,氯沙坦(n=479)阿替洛尔(n=481),20,15,10,5,0,25,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,最后一次超声心动图检查*,Devereux et al Circulation 2004;110(11):14561462
10、.,LVMI与基线的变化g/M2,科素亚（氯沙坦钾）方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001,+P0.01,与基线相比,*,*,科素亚更有效降低LVMI,Tedesco,et al.J Clin Hypertens 2006;8:634-641,LIFE研究:科素亚对高血压患者蛋白尿的影响,*Wilcoxon 队列均 P0.001,事件(年),相比于基线的中位数变化(mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J.Hypertension 22:1805-1811,2004,蛋白尿以晨
11、尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,RENNAAL:科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效,Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P(+CT),L(+CT),751,714,625,375
12、,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,科素亚可更显著降低ESRD危险达28%,ESRD发生率%,科素亚综合的药理作用带来了独特的心脑血管益处,Uric acid excretion,PPAR gammaSNS inhibitonAnti-infl/Antiplatelet,AT1-blockadeAT2-stimulation,EXP 3179 EXP 3179,Losartan/Exp3174,Losartan,科素亚多效性的临床意义,科素
13、亚的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理生理环节，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险。国际性大型临床研究结果的陆续公布，奠定了以科素亚为代表的ARB在治疗高血压保护心脑血管方面的地位。科素亚在强效降压基础上，全面保护靶器官，降低心脑血管危险，成为临床优化选择降压药物的重要依据。,血管紧张素II在心血管事件链中的作用及相关临床研究,OPTIMAAL,VaL-HeFT,ELITE I/II,CHARM,VALUE,ACCESS,危险因素糖尿病高血压,动脉粥样硬化和左室肥厚,心肌梗死&卒中,心室肥大 充血性心衰,重塑,充血性心衰再发卒中,终末期心
14、脏病脑损害&痴呆,心脑血 死亡,LIFE,SCOPE,VALIANT,Dzau,Braunwald.Am Heart J 1991;121:1244-63,ARB与ACEI在原发性高血压治疗中证据比较,血压控制 证据强度：高 在降压治疗的长期获益方面ARB与ACEI相似该结论来自于50个研究的证据基础（47个临床随机对照研究，1个非临床随机对照研究，1个回顾性队列分析，和1例对照研究）n=13,532，随访时间12周-5年（中位时间16.5周)死亡率和严重心血管事件 证据强度：中 ACEI与ARB无差异(共包括9个研究,n=3,356),Agency for Healthcare Resear
15、ch and Quality report,ACEI/ARB心血管保护作用无显著差异,Berl T,et al.J Am Soc Nephrol 2004,15:S71-76,研究 患者类型 药物 结果REVOLD 心力衰竭 坎地沙坦 vs 依那普利 无显著性差异ELITE I，II 心力衰竭 氯沙坦 vs 卡托普利 无显著性差异OPTIMAAL 急性心梗 氯沙坦 vs 卡托普利 无显著性差异VALIANT 急性心梗 缬沙坦 vs 卡托普利 无显著性差异,危险因素糖尿病高血压,内皮细胞功能不良,微量蛋白尿,肾病性蛋白尿,显著蛋白尿,ESRD,死亡,MARVAL,血管紧张素II在肾脏疾病事件链中
16、的作用及相关的临床研究,RENAAL,PRIME-IDNT,PRIME-IRMA2,HOPE,DETAIL,CALM,ACEI在肾脏保护方面的作用并不一致,研究 患者数 对照组 肾功能 蛋白尿微量蛋白尿Ravid et al.94 安慰剂 保持 降低UK 糖尿病预期研究 758 阻滞剂 无差异 无差异Estacio et al.470 CCB 无差异 无差异Ruggenenti et al.27 常规治疗 无差异 未评估HOPE 研究者研究 3577 安慰剂 未评估 降低Marre et al.4912 安慰剂 未评估 无差异 DETAIL 250 AIIA 无差异 无差异显著蛋白尿Lebov
17、itz et al.121 常规治疗 保持 降低Bakris et al.52 CCB 无差异 无差异 阻滞剂 保持 降低Ahmad et al.103 安慰剂 无差异 降低Nielsen et al.43 阻滞剂 无差异 降低Fogari et al.107 CCB 无差异 降低,ACEI在2型糖尿病肾病研究中的肾脏保护效果的评估,Burnier M et al.Journal of Hypertension 2006,24:1125,ACEI 对2型糖尿病的肾脏保护作用尚不明确,ESRD=终末期肾病;CCB=钙拮抗剂;ND=不能确定,Brenner BM,et al.Kidney Int
18、Suppl.2003;(83):S77-85,概要,糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性-ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识,常见不良反应发生率：ARB vs.ACEI,对30个临床研究中的不良反应发生情况进行统计,Agency for Healthcare Research and Quality report,ARB的耐受性显著优于ACEI,Berl T,et al.J Am Soc Nephrol 2004,15:S71-76,不良事件发生率%,P0.002,P=0.001,P=0.001,ARB的持续用药率高于ACEI,证据级别
19、：中度,ARBs,ACEIs,研究,用药持续时间,继续用药,转换其他用药,停药率,Saito et al.16.6月 70%28%2%89%9%2%,继续用药,转换其他用药,停药率,Mazzaglia et al.1年 50%8%42%50%10%40%,1 年 58%9%33%64%7%29%4 年 46.5%18.9%34.6%50.8%16.5%32.7%,Bloom et al./Conlin et al.,1 年 41%34%2 年 53%44%3 年 60%47%,Bourgault et al.,Agency for Healthcare Research and Quality
20、 report,概要,糖尿病临床问题总览RAAS阻断：ARB和ACEI多效性-ARB对糖尿病伴高血压患者的保护作用ARB与ACEI的安全性指南及专家共识,ADA(美国糖尿病协会)治疗指南推荐：2 型糖尿病高血压首选 ARB 类药物,“In the treatment of albuminuia/nephropathy,both ACE inhibitors and ARBs(ARBs)can be used:在治疗蛋白尿/肾病，ACEI 和 ARBs 的选择如下：in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with
21、microalbuminuia or clinical albuminuria,ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ACEI 治疗；in hypertensive type 2 diabetic patients with micoralbuminura or clinical albuminuria,ARBs(ARBs)are the initial agents of choice”有2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选 ARB 作为初始治疗;“
22、If one class is not tolerated,the other should be substituted.”如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。Diabetes Care 25(1):223,2002(detailed recommendations),ARB应作为治疗糖尿病高血压的起始用药 JNC-VII 2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选 AIIA 作为初始治疗*2008年美国糖尿病协会（ADA),专家共识,*Diabetes Care 25(1):223,2002(detailed recommendations),专家共识,糖尿病高血压：为避免肾和心血管的损害，要求将血压降至130/80mmHg以下，因此常须联合用药。首选ACEI或ARB，必要时用钙拮抗剂、噻秦类利尿剂、-阻滞剂。ACEI对1型糖尿病防止肾损害有益。慢性肾病（包括糖尿病肾病）：ACEI、ARB有利于防止肾病进展，重度病人可能须合用袢利尿剂。2005年中国高血压防治指南（修订版),谢 谢！,
