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1、糖尿病的胰岛素治疗,一、胰岛素的研制历史 德国柏林的Zuelzer医生首先发现在切除狗的胰腺引起糖尿病的动物模型中，胰腺提取物可降低狗尿液中Glu的排泄量，他于1907年发表了他的研究结果，并在其后3年内在8名糖尿病患者中注射他自备的胰腺提取物，并获得美国专利权。但由于制剂的严重不良反应，阻碍了实际应用和进一步研究。,1920年始加拿大外科执业 医师Banting和To-ronto大学生物学家Macleod和他的学生Best及Coll-ip生物化学家改进了胰岛提取和提纯的方法，进行了一系列实验，1921年从动物胰岛组织中提取。,1922年应用于临床。1922年1月1日和1月23日给一名叫Tho
2、mpson的14岁男孩注射了胰岛提取物，血糖正常尿Glu、KET消失，该项研究开创了胰岛素治疗糖尿病的先河，1923年Banting教授和Macleod教授获得了诺贝尔医学和生理学奖。,1963年从人尸体胰腺中提取出人胰岛素 1974年实现了人胰岛素的氨基酸化学合成 1979-1981年实现了胰岛素DNA技术的生物合成 1987年基因工程，人胰岛素（诺和灵）1999年人胰岛素类似物（诺和锐-超短效）,2004年人胰岛素类似物（来得时-长效）胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素 单组分动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,二、人与动物胰岛素、胰岛素类似物的区别 1、人胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种多肽，由
3、A链和B链两条多肽链组成，两链间由2个二硫链连接，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基。2、猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸 3、牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸,4、胰岛素类似物（1）速效类似物（诺和锐）将人胰岛素B链28位哺氨酸置换为天门冬氨酸，特点是从六聚体胰岛素变成单体或二体胰岛素，注射后起效快。（2）特慢类似物（来得时、甘精胰岛素）人胰岛素A链21位天门冬氨酸换成甘氨酸，在B链末端加两分子特氨酸（B31Arg B32Arg），稳定性增加，模拟人体基础状态的胰岛素分泌。,三、胰岛素制剂、剂型 1、按药效时间分类 2、按纯度分类 结晶胰岛素从猪或牛胰腺中提取并经结晶方式生产的胰
4、岛素制剂；纯化（单峰）胰岛素从猪或牛胰腺中提取并经层析分离获得的胰岛素制剂；人工合成胰岛素、半合成胰岛素（通过生化酶切技术）；人工生物合成胰岛素（通过重组DNA技术）,四、胰岛素治疗适应症 1、1型糖尿病。2、糖尿病急性代谢并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒、严重的高血糖、出现尿酮体。3、并有外科病需行大手术或急性严重感染。4、妊娠糖尿病及糖尿病妊娠分娩。5、合并严重慢性并发症（肝肾功能不全）。6、糖尿病伴明显消瘦，生长发育迟缓。7、经饮食、运动及口服药物效果欠佳或继发 失效，或对口服药有不良反应者。8、血糖控制不稳定，HbAIC8%胰岛素水平 低。9、继发性糖尿病。,五、胰岛素
5、禁忌症：无绝对禁忌症，对血糖不太高的2型糖尿病未经严格控制饮食，适当运动及应用口服降糖药物治疗者，高胰岛素血症者。,六、胰岛素应用原则 1、从小剂量开始（不包括酮体酸中毒、应激）按体重计算：1型0.4-o.5u/kg/天 2型o.2-0.3u/kg/天 2、先用短效，待血糖控制满意后改为中效或 预混剂量减1/3-1/4，其中早2/3、晚1/3 3、每天量分配以早餐前最多，晚餐前次之，中餐前最少 4、超短效餐前即注射后餐后即刻补注射，短效 餐前15-30分钟，中长效餐前1/2-1小时 5、初用胰岛素时每天监测4段血糖,七、胰岛素剂型选择 1、空腹血糖升高可选择白天口服药物，睡前 应用NPH或甘精
6、胰岛素 2、餐后高血糖选用速效胰岛素 3、晚餐后高血糖，晚餐前注射混合胰岛素 4、早餐后或午餐后高血糖，选用速效和甘精 胰岛素,5、特殊人群的胰岛素治疗：（1）老年人 选择每日2次胰岛素注射较为适宜，严格防止低血糖。（2）肾功能衰竭患者胰岛素用量要适当减少，保证每日2次胰岛素注射。（3）反复发作低血糖：无证据表明何种胰岛素剂型对反复低血糖有益，但大剂 量中效注射可能会造成生物利用度降低、吸收不完全，可转为正规胰岛素,（4）儿童：一般情况下选择同成人，但有时婴儿睡眠时间较长限制胰岛素的应用；正规胰岛素效果好，对不能自我注射的儿童在校时间治疗可使用胰岛素笔。（5）胰腺疾病引起的糖尿病，严重要用强化
7、治疗，不重可2次注射胰岛素。,（6）激素和内分泌糖尿病：使用激素，或内源性皮质激素、生长激素、甲状腺激素水平过高，对胰岛素不敏感，需要胰岛素大量，可应用每日2次预混胰岛素。（7）肥胖的2型糖尿病存在严重的胰岛素抵抗，需要胰岛素量大。,（8）妊娠：2型糖尿病妊娠时按1型治疗；妊娠时才诊断为糖尿病，如血糖不高 可不需胰岛素治疗。（9）肝硬化患者：白天胰岛素抵抗明显，而应用却会发生低血糖，因此餐前给 予短效胰岛素即可。,八、胰岛素强化治疗（胰岛素生理性供给）完全性：1、早午晚餐前短效，睡前中效；2、早午晚餐前短效，早餐前同时长 不完全性：早餐前预混（中效+短效），晚餐 前短，睡前中。,九、血糖控制目
8、标 好 可接受 差 FGB（mmol/L）4.4-6.1 7（mg/dl）80-110 1262hPG（mmol/L）10（mg/dl）180 HbAic（%）7.5,十、胰岛素剂量调整 1、速短效胰岛素：1型糖尿病每超过目标血糖2.8mmol/L左右即 增加1U。2型糖尿病每超过1.7mmol/L左右增加1U。前次注射后不到3小时需补充速短效胰岛素 者上述估计量应该减少50%。预计餐后1-3小时进行运动者餐前速短效胰岛素应减少50%-70%。,2、NPH及长效胰岛素 如空腹低血糖发作则应减少头一天睡前的NPH，而凌晨3时6mmol/L，同时空腹8mmol/L表示应该增加睡前NPH、长效。3、
9、每隔1-2天调整剂量 全天24h6次指血血糖平均值12mmol/L总剂量增10%，血糖平均值6mmol/L总剂量减10%，注射胰岛素2小时以后指血血糖4mmol/L，相应餐前胰岛素注射量减10%。,空腹血糖7.8mmol/L，应测凌晨3时血糖，空腹凌晨3时血糖均高、黎明现象，加大头一天睡前量；凌晨7.8mmol/L，考虑Somogyi现象，说明头一天睡前量大，应减少用量。,十一、胰岛素治疗的不良反应 1、低血糖 2、Somogyi现象 3、黎明现象 4、过敏反应（局部或全身反应）：局部注射部位 瘙痒、荨麻疹样皮疹，全身 罕见表现为血清病、气管痉挛、血管神经水肿、过敏性休克。,5、水潴留性水肿：
10、多于1-2周消退，必要可用少量利尿剂，但是禁用噻嗪类。6、屈光失常，视力模糊。7、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。8、体重增加。,十二、胰岛素与其他药物的相互作用（一）拮抗胰岛素作用的药物：1、糖皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、胰 升糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上 腺素、噻嗪类利尿剂、苯乙丙胺、苯妥英钠等可 升高血糖；2、某些钙通道阻滞剂，可乐定、丹那唑 二 氮嗪、生长激素、肝素、H2受体拮抗剂、吗啡、大麻、尼古丁等；,3、吸烟：可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降糖作用，吸烟还能减少皮肤对胰岛素的吸收，所以正在使用胰岛素的吸烟患者停吸烟时要减少胰岛素量。（二）协同胰岛素作用的药物：1、口服降
11、糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶或抑制剂；2、抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲胺蝶呤等和与胰岛素竞争和血浆蛋白结合；,3、受体阻滞剂，如心得安可阻止肾上腺升高血糖的反应，干扰机体调节血糖功能，可增加低血糖危险，并可掩盖某些低血糖症状，合用注意调整胰岛素量；4、中等量至大量乙醇可增强胰岛素引起的低血糖作用，引起严重持续的低血糖，在空腹或肝糖原储备少的情况下更易发作；5、氯喹、奎尼丁、奎宁等可延缓胰岛素的降解，使血中胰岛素浓度升高，从而加强降糖作用；,6、ACEI、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、吡多辛、茶碱等；7、奥曲肽可抑制生长激素、胰升糖素及胰岛素分泌，并使胃排空延迟及胃肠
12、道蠕动减 慢，引起食物吸收延迟从而降低餐后血糖。,十三、注意事项 1、只有短效胰岛素能够静脉应用。2、胰岛素应储存在凉爽地方，最好在2-8C冰箱中，不能放急冻箱，已开封的胰岛素在室温下不宜超过30天；3、运输途中避免震动、避热、避光；4、乘机患者旅行时不能托运，因托运温度在冷冻点以下。,十四、胰岛素治疗进展 1、基因工程合成胰岛素 2、胰岛素类似物 3、胰岛素笔,4、胰岛素泵 5、胰岛素吸入剂、滴鼻剂、口服剂,6、胰岛移植：1981年上海市第一人民医院首先开展，迄1991年有939例，据有完整资料835例分析723例（86.59%）有效，胰岛素用量显著减 少，C-P水平高；59例（7.07%）可停 用胰岛素治疗，移植效果还不理想。,谢谢！,
