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1、用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料,Colgrone and Japour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.and A.S.Lok.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2009,6:453-62.,高复制率：在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍 低保真性：*HBV聚合酶 缺乏校对活性*1个突变/105核苷酸/复
2、制周期*每天可产生1010-11个点突变,准种,HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区,参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,抗病毒药物不同作用位点,不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性DNA链终止子，因而可减少DNA链发生后续切除修复而耐药的风险。（讨论点）,高药动学屏障药物减少耐药的发生,生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷
3、酸化效率、代谢半衰期,抑制病毒所需的药物浓度,Cmin,Cmin,血药浓度,高药动学屏障,时间(hr),低药动学屏障,Cmin：一次给药后的最小血药浓度,基因屏障也可影响耐药发生,US prescribing information for Epivir-HBV,Hepsera and Baraclude.Fung SK,et al.Hepatology.2005,42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001).Locarnini S,et al.Antivir Ther.2004,9:679-693.Tenney DJ,et al.Antimicrob Agents Ch
4、emother.2004,48:3498-3507.Locarnini S,et al.J Hepatology.2006,44:422-31.,ETV,ADV,野生型病毒,ADV-耐药病毒,LAM-耐药病毒,LAM,LdT,LdT-耐药病毒,rtM204V/I rtL180M,rtM204I,rtN236T+/或 rtA181V,rtM204V/I rtL180M,rtT184 或 rtS202 或 rtM250,交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障,高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。,抗病毒治疗选择性压力强度与耐
5、药发生,Modified from Gish R,et al.Lancet Infect Dis.2012,12:34154.Fung SK&Lok ASF.Antivir Ther.2004,9:10131026.Locarnini S,et al.Antivir Ther.2004,9:679-693.,发生耐药的风险增加,低药物压力,高效病毒复制,药物敏感株持续占优势,不完全的药物压力,有限但持续的病毒复制,易筛选出耐药突变株,对病毒复制抑制的增强,高强度的药物压力,极低的病毒复制,难以筛选出耐药突变株,耐药发生,无耐药发生,预存耐药突变,只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压
6、力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？,NAs抗病毒效力：在细胞培养体系中比较EC50,Langley D,et al.J Virol.2007,81:3992-4001.Gish R,et al.Lancet Infect Dis.2012,12:341-54.,在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。,NAs抗病毒效力：治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBV DNA下降程度,1.Hepsera package insert
7、.2.Tyzeka package insert.3.Heathcote E,et al.AASLD 2007.Abstract LB6.4.Baraclude package insert.,ADV1 10 mg,ETV4,LdT2,TDF3,LAM2,恩替卡韦体外活性在临床上得到了验证，在治疗e抗原阳性CHB患者1年时，其降低HBV DNA的幅度超过了其他核苷（酸）类似物。,耐药模式（通路）及交叉耐药,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷
8、酸盐类(ADV),共享模式(LMV,LdT,ADV),双重模式(ADV,TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药,rtA181T突变后临床表现较为隐匿,Fabien Zoulim,Stephen Locarnini.Management of treatment failure in chronic hepatitis B.Journal of Hepatology 2012;S112S1
9、22,A：LAM B：ADVLAM耐药后HBV DNA快速升高，ALT爆发风险增加，易导致肝脏失代偿rtA181T突变后病毒变化缓慢，临床不易发现，但生化学突破和肝病进展仍较迅速,共享模式rt181位点突变与交叉耐药,Villet S,Pichoud C,Billioud G,et al.J Hepatol.2008 May;48(5):747-55.,rtA181V/T变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败率上升1,LAM敏感性下降10倍,ETV敏感性不变,ADV敏感性下降2-8倍,TDF敏感性下降2-3倍,rtA181V/T可见于40%ADV治疗失败和5%LAM治疗失败患者，但rtA181
10、V/T变异株仅对ETV仍可保持原有的敏感性,研究证实，181位点突变、S基因突变可能与HCC发生有关,1.Lai MW,Yeh CT.The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J.Antivir Ther,2008,13(7):875-87.2.Yeh CT,Chen T,Hsu CW,et al.Emergence of the rtA181T/sW172*mutant increased the risk of hepatoma occurrence in patients with lamivudine-resistant
11、chronic hepatitis B.BMC Cancer.2011 Sep 21;11:398.,rtA181T/sW172*具有潜在致癌性,rtA181T/sW172*突变可在NIH3T3细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用1,rtA181T/sW172*突变在人体可能具有潜在致癌作用,动物实验,临床研究,一项针对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示，检测到rtA181T/sW172*突变的患者中HCC的发生率显著增高 2,目前研究仅为有限病例的回顾性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。,181位点突变限制挽救治疗药物的选择唯有恩替卡韦敏感,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝
12、炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV,LdT,ADV),双重模式(ADV,TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药
13、通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,肝脏的复制空间,Zhang&Summers.J Virol.1999,73:3616-22.Zhang&Summers.J Virol.2000,75:5257-65.,是肝脏容纳新生的HBV cccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关,HBV耐药株在细胞培养体系中的复制活性,R.Edwards,T.Shaw,V.Sozzi&S.Locarnini.2005.HepDART,单个M204I位点突变株，其复制活性较低；但同时发生L180M突变，其复制活性成倍增加；若加上V173L突变，复制活性将远超过野生株，带来的临床危害更
14、大。,HBV耐药发生过程总结,FABIEN ZOULIM,STEPHEN LOCARNINI.Hepatitis B Virus Resistance to Nucleos(t)ide Analogues.GASTROENTEROLOGY 2009;137:1593-1608.,影响耐药发生的因素,药物对耐药的发生至关重要，以上从机制上进行了阐述。当然，临床数据更有说服力，哪一种核苷（酸）类似物的耐药表现更好呢？,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,Locarnini S.Hepatology International 2008;2:147-151Lai CL,et al.New E
15、ngland Journal of Medicine 2007;357:25762578Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486495.Snow-Lampart A,et al.AASLD 2009 Poster 480.Hepatology 2009;50(4):532AEASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009.50(2):p.227-42,从耐药机制到临床应用数据，均证实恩替卡韦在慢乙肝抗病毒治疗中的地位，其极低的耐药发生率更有力支持了在长期治疗中的价值。,22,参考2012-12-19数据库,22,
