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1、抗微生物化疗的应用和疗效,每100，000人口感染性疾病的死亡率,磺胺,青霉素,头孢和半合成青霉素,氨基甙和抗结核药物,二、三代头孢和喹诺酮,碳青霉烯类,耐药菌株的发生率,一.基本概念,抗菌药物（antibacterial agents）：指由生物包括微生物植物和动物在内，在其生命活动过程中产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质抗生素及由人工半合成全合成的一类化学药物的总称。抗菌药物属抗微生物药物，对病原菌具有抑制或杀灭作用抗菌谱：指药物抑制或杀灭病原微生物的范围,基本概念,杀菌剂（bactericidal）：具有杀灭微生物能力的药物，称为杀菌剂如：青霉素类、头孢菌素类
2、、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素、利福平、甲硝唑等。能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀菌浓度（MBC).抑菌剂（bacteriostatic）：能抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂。如大环内酯类、四环素、氯霉素、磺胺类、克林霉素等。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度（MIC).,二.抗菌药物的作用机制,抑制细胞壁的合成。如-内酰胺类、万古霉素,影响细胞膜的通透性如多粘菌素、制霉菌素,抑制蛋白质的合成。如氨基糖苷类大环内酯类和四环素类,抑制核酸代谢。如喹诺酮类、利福平等,影响叶酸代谢。如磺胺类、异烟肼、乙胺丁醇,三.抗生素的发展史,1929-Alexander Flemi
3、ng发现青霉素；1940-Florey&Chain分离提纯青霉素G应用于临床；194050-从土壤中分离出多种抗生素产生菌，研制出链霉素、氯霉素、红霉素等；1953-Neuton&Abaham 发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定；1959-Beecham研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸；60年代-半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽；,抗生素的发展史,70年代-头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素；80年代-头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期至今-对细菌的耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种。主攻方向仍为-内酰胺类和
4、喹诺酮类。头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研制的新的-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点和降低不良反应。,四.抗细菌药物的分类按生物活性分类,抗G+球菌抗生素抗G-杆菌抗生素广谱抗生素抗结核分支杆菌抗生素抗厌氧菌抗生素-内酰胺酶抑制剂,抗细菌药物的分类按化学结构分类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类四环素类其他抗生素喹诺酮类磺胺类硝基呋喃类抗结核分支杆菌类,五.细菌耐药性机制,固有耐药（intrinsic resistance）：是细
5、菌染色体基因决定的、代代相传的天然耐药性。如肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄青霉素天然耐药。获得耐药（acquired resistance）：是细菌在接触抗菌药物后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药，也可由染色体介导。如产酶的金葡菌、MRSA等。,细菌产生耐药性机制,产生灭活酶：改变抗生素结构使其灭活。如-内酰胺酶可灭活-内酰胺类抗生素。ESBL（extended spectum beta-lactamase）超广谱-内酰胺酶，可水解三代头孢菌素与单环类抗生素。菌体内靶位结构的改变：靶部位的自然性或获得性改变，使药物的结
6、合或作用受阻（如药物与靶部位的亲和力降低，有效结合量减少，细菌自溶酶缺乏等）就产生耐药性。药物不能到达靶部位：由于细胞壁渗透性改变，膜的屏障作用，由特异性蛋白所构成的水通道（膜孔蛋白）的缺乏，或缺少转运系统等使药物向细菌内扩散速度降低，不能进入细胞内；或细菌主动外排系统增强，外排药物速度大于药物内流速度，降低药物在细菌内的积聚而产生耐药。其他：如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药。,抗菌药物的选择性压力,非医生因素引起细菌耐药增加,六.常用抗菌药的特点,（一）-内酰胺类抗生素：化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素，分为青霉素类、头孢菌素类及非典型-内酰胺类。青霉素类：青霉素类基
7、本结构由母核-6氨基青霉烷酸及侧链组成，6氨基青霉烷酸由一个噻唑环连接-内酰胺环组成，-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。1、天然青霉素：2、半合成青霉素耐酸青霉素:耐酶青霉素:广谱青霉素:抗铜绿假单胞菌广谱青霉素:,天然青霉素（penicillin G）,敏感菌与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合，影响细菌细胞壁的合成，使细菌不能维持正常形态和分裂，溶菌死亡。G+球菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，不产酶的葡萄球菌，厌氧的消化球菌和消化链球菌。但目前7080%的金葡菌对青霉素耐药。G+杆菌：白喉杆菌，炭疽杆菌，破伤风杆菌，气性坏疽。G球菌：脑膜炎球菌，淋球菌螺旋体：,耐酸青霉素,代表药物
8、青霉素V（苯氧甲基青霉素）耐酸，口服吸收好（60%吸收），易被青霉素酶水解抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性不如青霉素对大多数金葡菌无效，适于轻度的感染。,耐青霉素酶青霉素,代表药物：双氯西林、氟氯西林、甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，主要特点耐青霉素酶，用于产酶的金葡菌感染。作用强弱顺序：双氯西林氟氯西林、氯唑西林苯唑西林它们对链球菌也有抗菌作用，但比青霉素G低10倍。,广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,主要包括氨基青霉素类，对革兰阴性菌也有效，耐酸、可口服，但不耐酶，故不能用于葡萄球菌感染。广谱氨苄西林广谱羧苄西林广谱磺苄西林广谱酰脲类青霉素,广谱氨苄西林,代表药物氨苄西林，阿莫西林；特点不
9、耐青霉素酶，青霉素敏感的金葡菌、链球菌肺炎球菌等都有效；对G-杆菌的作用超过青霉素G，如大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、沙门氏杆菌等；但目前这些细菌已有不少耐氨苄西林的产酶耐药株，高达60%。阿莫西林杀菌作用强于氨苄西林，特别是安美汀（augmentin），对产酶的金葡菌和阴性杆菌有效。但本组药物对绿脓杆菌和克雷伯杆菌天然耐药。,广谱羧苄西林,代表药物羧苄西林、替卡西林；抗菌谱与氨苄青霉素相似，区别是对绿脓杆菌有一定的抗菌作用；但对青霉素敏感菌不如青霉素，对氨苄青霉素敏感的阴性杆菌也略逊于氨苄青霉素。特美汀（timentin）应用前景较好，对各种产酶菌包括绿脓杆菌及窄食麦芽假单胞菌有较强的抗菌作
10、用。磺苄青霉素：与羧苄青霉素抗菌谱相似，抗绿脓作用强于羧苄西林。,广谱酰脲类青霉素,哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。特点对绿脓杆菌具有强大的杀菌活性，是羧苄西林的816倍，具有良好的膜穿透性。被认为是最有临床价值的一类青霉素。特治星（哌拉西林+他唑巴坦）是青霉素组抗阴性杆菌最有效的药物。,头孢菌素,第一代头孢菌素代表药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。特点：对G+菌包括对青霉素敏感菌与青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用强于二、三代头孢菌素；对金葡菌产的-内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素；对G-杆菌产生的-内酰胺酶不稳定，抗阴性杆菌作用弱；对绿脓杆菌无效；某些品种有不同程度的肾毒性。,二代头孢菌素,
11、代表药物头孢呋辛（cefuroxime），头孢西丁。特点：提高了对G-杆菌-内酰胺酶的稳定性；抗阴性杆菌的活性加强；对G+球菌包括产酶金葡菌仍保留较好的抗菌活性，作用比三代头孢菌素强；对绿脓杆菌无效；肾毒性比第一代头孢菌素低。,三代头孢菌素,对阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定；强大的抗G-杆菌作用，明显超过第一、二代头孢菌素；抗菌谱扩大，对绿脓和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对G+球菌作用不如第一代和某些第二代头孢菌素；体内分布广，多数品种组织穿透性好。,常用三代头孢菌素的品种及其特点,总结,对金葡菌：一代头孢菌素二代头孢菌素 三代头孢菌素对G-杆菌：三代头孢菌素二代头孢菌素 一代头孢菌素对
12、绿脓杆菌：头孢他定头孢哌酮其他三代头孢菌素，一、二代头孢菌素对绿脓无效。,四代头孢菌素,头孢吡肟（cefepime）、头孢吡罗（cefpirome）。特点：对类-内酰胺酶比三代头孢菌素稳定，因而对产类-内酰胺酶的G-杆菌如肠杆菌属、非劳他枸橼酸杆菌、沙雷氏杆菌属、摩氏摩根杆菌属与绿脓杆菌属有较强的抗菌作用；抗绿脓杆菌作用与头孢他定相似。,碳青霉烯类,代表药物：泰能（imipenem/cilastatin）、美平（meropenem）。特点：迄今所有抗菌药物中抗菌谱最广、最强的一种药物对-内酰胺酶包括ESBL高度稳定，且本身有抑酶的作用；具有广谱、高效、耐酶、抑酶的特点;对军团菌、衣原体、支原体
13、无效；对嗜麦芽假单胞菌无效。,大环内酯类,窄谱，仅对G+球菌有效，与青霉素G相似，但较弱，适于青霉素G过敏者；对支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌活性；耐药比例逐年增加（金葡菌为6070%）分类：14员大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素15员大环内酯类：阿奇霉素16员大环内酯类：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素,各种大环内酯类抗生素的特点,氨基糖苷类,主要对G-杆菌敏感（绿脓杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌、粘质沙雷氏菌等）。庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效；主要副作用为耳毒性和肾毒性；肾毒性：卡那霉素=西索米星庆大霉素=丁胺卡那妥布霉素链霉素。耳毒性：卡那霉素链霉素庆大霉素丁胺卡那妥布霉素。具
14、有抗生素后效应（post antibiotic effect,PAE）：血药浓度低于MIC后仍有抑菌作用，也可见于喹诺酮类和大环内酯类。因血药浓度低，除尿路感染外，一般都与-内酰胺类或大环内酯类联合应用。,喹诺酮类,抗菌谱广，对大部分G-杆菌有良好的抗菌活性，且对G+菌也有效，一些品种对分枝杆菌、军团军、支原体、衣原体也有效；作用机制是抑制细菌的DNA促旋酶；天然耐药率很低；口服生物利用度好；毒副反应小对组织和吞噬细胞有较强的渗透性，体内分布广；可日一次或两次给药。、与-内酰胺类和其他药物相比，对G+球菌的抗菌活性较低；由于广泛使用，耐药速度加快，特别是对MRSA、肠球菌、淋球菌和假单胞菌属；
15、致承重关节病，孕妇、儿童、青少年禁用。,常用喹诺酮类药物的分类及特点,七.合理使用抗菌药物1.及早确立病原学诊断,血培养用药前多次抽血培养；成人标本不少于10ml；注意无菌观念。尿培养.外阴部清洁消毒；留取中段尿；必要时导尿和膀胱穿刺。痰培养漱口、留取深部痰；镜检：中性粒25/LP，上皮细胞10/LP生理盐水冲洗标本，取中心部标本接种。,合理使用抗菌药物2.掌握选用药物的抗菌作用和药动学特点,喹诺酮类对G-杆菌具有高度的抗菌活性，而对溶血链球菌、肺炎链球菌则较差，对于急性的呼吸道感染，如扁桃体炎、急性鼻窦炎，CAP等不适宜，而对于COPD、支扩继发感染则适用；三代头孢菌素对G-杆菌作用强，但对
16、金葡菌等球菌作用较差，因此对于金葡菌感染及预防均不使用；绿脓杆菌和克雷伯杆菌对氨苄青霉素天然耐药；氨基甙类对G+球菌作用差，显然不能用于急性呼吸道感染的治疗。-内酰胺类抗生素除头孢曲松（68H）外，T1/2都很短在1H左右，而且此类药物的杀菌作用为时间依赖性，为保证MIC应间断给药，而不能日一次或两次给药。,合理使用抗菌药物3.按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药,老年人：胃肠粘膜萎缩，口服药物吸收减少;体力活动减少，肌注药物吸收液减少；肝肾功能减退，药物半衰期延长；,妊娠期,A类：已证实对胎儿无不良影响；B类：动物实验及在人类未证实对胎儿有害；C类：对动物及人无充分研究；或动物有害，人无报
17、道；D 类：对胎儿有危害迹象；X类：已证实对胎儿有危害。,可使用B类（青霉素类、头孢类、非酯化大环内酯类、林可霉素类、磷霉素）。,妊娠期,血浆容量增加，肌酐清除率增加，通过肾脏排出的药物需略高于一般常用量；肝负荷增加，易遭受药物损害，避免使用四环素、红霉素酯化物；避免使用喹诺酮类、SMZ-TMP、甲硝唑、氯霉素；可使用B类（青霉素类、头孢类、非酯化大环内酯类、林可霉素类、磷霉素）。,肝功能减退时,不需调整用量：青霉素G、头孢唑林、头孢他定、氧氟沙星、氨基糖甙类、万古霉素；禁用：氯霉素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物、二性霉素B、四环素、磺胺类;肝肾两途径排泄，需减量应用：哌拉西林、头孢哌酮、头孢
18、曲松、培氟沙星、环丙沙星；虽经肝脏排泄，肝病时清除减少，但无明显毒副作用，可减量使用：大环内酯类（非酯化物）、林可霉素、克林霉素。,肾功能减退时,维持原量：大环内酯类、利福平、多西环素；轻度减退时维持原量：中、重度需减量：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟，可给原量的2/3；主要经肾排泄，对肾脏无明显毒性或轻度毒性，剂量需适当调整：青霉素、头孢他定、头孢唑林、氧氟沙星；剂量必须严格减量：主要经肾排泄且有明显肾毒性：氨基甙类、万古霉素、多粘菌素；避免使用四环素、呋喃类、磺胺类、氯霉素：四环素加重氮质血症，呋喃类产生神经毒性，磺胺类易发生结晶尿和血尿，氯霉素的代谢物具有骨髓
19、抑制作用。,目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。,八.预防用药在外科领域的应用(1),1.清洁手术：(1-5%)手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损 伤，也不涉及呼吸道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。（1）一般不要预防用药；（2）在特殊情况下可考虑预防：手术范围大、时间长，污染机会增加；手术涉及重要脏器，如头颅、心脏、眼内；异物植入手术：心瓣膜植入、起搏器、关节置换；高龄或免疫缺陷者等高危人群。,2.清洁污染手术：(8-15%)上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生殖道，或
20、经以上器官的手术，如：经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术、开放性骨折或创伤手术。本来就存在寄殖菌群，故需预防用药。,3.污染手术:(15-20%)由于胃肠道、尿道、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类需要预防用药。4.术前已存在细菌性感染的手术:(30-40%)属于治疗性应用抗菌药，不属于预防应用范畴。如，腹腔脏器穿孔腹膜炎，脓肿切除术、气性坏疽截肢术等要规范治疗。,外科手术预防用药（2）,抗菌药物的选择：切口感染葡萄球菌一代头孢。手术部位或全身加用甲硝唑给药方法：类手术：术前0.52小时或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1
21、500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。类手术：预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。类手术：可依据患者情况酌量延长。,预防用药在外科领域的应用(3),预防用药在外科领域的应用(4),Thank You,九.社区获得肺炎的经验性治疗,主要病原体2004年国内资料：支原体 20.7%肺炎球菌 10.3%流感嗜血杆菌 9.2%衣原体 6.6%肺炎克雷白 6.1%军团菌 5.1%,(一)社区获得性肺炎（community ac
22、quired pneumonia),CAP门诊治疗（轻度-中度）,(二)需住院治疗但无需进住ICU的CAP患者.,(三)重症CAP需入住ICU治疗,无绿脓杆菌感染的危险因素（近期抗菌药物治疗；激素治疗；支扩；免疫抑制）-IV-内酰胺类（头孢曲松、头孢噻肟、四代头孢、碳青霉烯类、特治星）加大环内酯类或新一代喹诺酮类IV。有绿脓杆菌感染的危险因素-两种抗绿脓杆菌药物加一个大环内酯类药物，或一种抗绿脓-内酰胺类加抗绿脓喹诺酮类（环丙沙星、曲伐沙星）。,十.院内获得性肺炎（hospital acquired pneumonia,HAP）,二.轻、中度HAP，伴特殊危险因素，发病时间不限，或晚期发病的重症HAP不伴危险因素（无免疫抑制）,(三).重度HAP伴危险因素（无免疫抑制）,
