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1、,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。,内容提要,内容提要,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治,教学基本要求,掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点,胆碱酯酶(choli
2、nesterase，ChE),乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses,丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,AChE,分子组成,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine毒扁豆碱Physos
3、tigmine他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate),第二节 抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药,作用机制药理作用 体内过程 临床应用,西维因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆碱,易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构,第二节 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药的作用机制,第二节 抗胆碱酯酶药,【药理作用】,眼 缩瞳调节痉挛降低眼内压,第二节 抗胆碱酯酶药,胃肠道（新斯的明）胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动，张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出,第二节 抗胆碱酯酶药,骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用可逆
4、转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,第二节 抗胆碱酯酶药,其他 心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降,第二节 抗胆碱酯酶药,其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹心血管系统,第二节 抗胆碱酯酶药,【临床应用】,重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留 青光眼（glaucoma）解毒治疗 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,第二节 抗胆碱酯酶药,新斯的明 N
5、eostigmine,化构中含季铵基团1.p.o生物利用度低2.不易透过BBB3.不易透过角膜,第二节 抗胆碱酯酶药,用途：重症肌无力(myasthenia gravis)疗效不佳时+免疫抑制药竞争性肌松药过量术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻）阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）,第二节 抗胆碱酯酶药,依酚氯胺 Edrophonium,特点抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,第二节 抗胆碱酯酶药,安贝氯铵 Ambenonium chloride,特点双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症
6、肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,第二节 抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱 Physostigmine依色林 Eserine,局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：机制不同 作用快、强、久，刺激性强,吸收作用机制与新斯的明相似与新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔铵）易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,第二节 抗胆碱酯酶药,地美溴铵 Demecarium,特点作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,第二节 抗胆碱酯酶药,“老化”,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,【有机磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有
7、亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,第二节 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药的作用机制,第二节 抗胆碱酯酶药,急性中毒：轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,第二节 抗胆碱酯酶药,【中毒表现】,1胆碱能神经突触(1)眼睛(2)腺体(3)呼吸系统(4)胃肠道系统（5)泌尿系统（6)心血管系统,第二节 抗胆碱酯酶药,(1
8、)神经节兴奋(2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位(3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，故表现心肌收缩力增强，血压上升(4)骨骼肌NM受体激动表现为肌束颤动、肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,第二节 抗胆碱酯酶药,2.N样作用,3CNS症状早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管运动中枢抑制（致死原因）,第二节 抗胆碱酯酶药,慢性中毒:多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等。,第二节 抗胆碱酯酶药,M受体阻断药阿托品（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差）胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯
9、类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,【中毒的防治】,第二节 抗胆碱酯酶药,碘解磷定（Pralidoxime iodide,PAM)氯解磷定(Pralidoxime chloride,PAM-Cl）,第二节 抗胆碱酯酶药,氯 解 磷 定,第二节 抗胆碱酯酶药,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。,氯解磷定作用和应用：1.恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。2.直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。,第二节 抗胆碱酯酶药,第二节 抗胆碱酯酶药,氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,不良反应：1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断,第二节 抗胆碱酯酶药,急性中毒的解救原则,1.吸收，排泄2.辅助措施：补液、给氧等3.针对性用药：,联合、尽早、足量、重复,第二节 抗胆碱酯酶药,
