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1、肾性骨病,肾性骨病的定义、分类肾性骨病的病因及发病机理肾性骨病的临床表现肾性骨病的诊断肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则,肾性骨病又称 肾性骨营养不良-Old（Renal Osteodystrophy ROD),是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有RODROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。,2006年KDIGO：CKD-MBD定义,CKD时的矿物质和骨代谢异常引起的全身性（系统性）疾病，具有下列一个或以上表现：钙、磷、PTH或维生素D
2、代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常血管或其他软组织钙化,KDIGO：CKD-MBD分类（2006）,LLBLCLBC,+,-+-+,-+,分类,生化异常(L),骨病(B),血管软组织钙化(C),.Kidney Int.2006;69:1945-1953.Copyright 2006.,肾性骨病-分类,高转化骨病（High tumover bone disease）又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。低转化骨病（Low tumover bone disease）包括骨软化病症和无动力性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低
3、。混合性骨病（Mix renal osteodystrophy）由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。,肾脏病变 GFR 1羟化酶活性 肾小管排PO43-1，25（OH）2D3 血PO43-肠道钙吸收 血Ca 骨矿化不良 PTH 骨软化病 继发性甲旁亢 动员骨Ca入血 肾性骨营养不良,肾性骨病-病因及发病机理,维生素D代谢异常,磷酸盐代谢异常,肾性骨病-临床表现,软骨病骨疼痛，肌无力纤维性骨炎 自发性骨痛，PTH持续升高皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素迁徙性钙化 钙磷乘积70,肾性骨病-临床表现,血钙：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于
4、正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。血磷：晚期肾衰患者的血磷升高。血碱性磷酸酶：包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。血清骨钙素：反应成骨细胞活性；血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。血1.25-(OH)2D3：肾衰时血1.25-(OH)2D3浓度下降。,肾性骨病-诊断,慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状血液检查低钙
5、高磷iPTHAKPX-线检查骨活检,肾性骨病-自然病程,透析前骨病：透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一。血液透析 肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30%，低转化骨病为5-25%。持续性非卧床性腹膜透析持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。肾脏移植 肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造成的新因素。,CKD-MBD预后,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2003;
6、42(suppl 3):S1-S201.Block GA,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:2208-2218.Kestenbaum B,et al.Eur J Clin Invest.2007;37:607-622.Goodman WG,et al.Am J Kidney Dis.2004;43:572-579.Moe S,et al.Kidney Int.2006;69:1945-1953.,钙、磷、PTH或维生素D代谢异常,生化异常,钙化,血管或其它软组织钙化,肾性骨营养不良,骨转化、矿化、骨容量、骨线性生长或骨强度异常,骨痛骨折甲状旁腺增生甲状旁腺切除,心血
7、管事件增加住院率增加死亡率增加,预后,CKD-MBD的治疗原则,降低血磷限制磷的摄入(6001000mg/d)使用磷结合剂充分透析,改善血液净化方式纠正低血钙1,25(OH)2D3的合理应用经规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT(iPTH持续800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。,甲旁亢（SHPT）骨病的处理原则,控制血磷维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用甲状旁腺手术切除与局部注射治疗,降低血磷,1
8、、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于800-1000mg以内2、磷的结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。）有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间
9、期的血磷水平。,纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙,低血钙补充含钙制剂VitD3相对高的含钙透析液高血钙：当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗减少钙盐摄入减少与停用含钙制剂减少与停用活性VitD制剂使用低钙透析液（1.25mmol/L）,活性维生素D的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,HO,OH,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,罗盖全的化学结构,（-）维生素D的来源,化学成分：1,25(OH)2D
10、3通用名：骨化三醇,分子式：C27H44O3分子量：416,65,罗盖全_化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D3,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3（罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1,(OH)D3,普通VitD3,25-(OH)D3,吸收,（二）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收,2-6小时达血药浓度峰值,7小时后尿钙水平增高9-10 小时1,24,25(OH)2D3,其他经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,1，25（OH）2D3对SHPT治疗作用机制
11、,直接作用降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常间接作用 促进肠钙吸收，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP55mg2/dl2 非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,适应症,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血C
12、a、P维持相应的正常水平,*血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者 血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：CaP55mg2/dL2(4.52mmol2/L2),监测,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,副作用：高钙血症及转移性钙化。1,25(OH)2 D3应用不当使iPTH过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生增多。,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,对策：严密监测血Ca、P、iPTH若有血磷升高，首先积极降磷；如有可能，建议使用不含钙的磷结合剂建议1,25(OH)2 D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低
13、时给药出现高血钙时，可停用含钙制剂，并使用低钙透析液透析（1.25mmol/L）；严重高血钙时应减少1,25(OH)2 D3的用量或停用，待血钙恢复正常再重新开始使用。5期CKD患者PTH不宜抑制过低，应维持在150300pg/ml为宜。,罗盖全治疗的适应证,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml)治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2（4.52 mmol2/L2）无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,罗盖全的使用方法,小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维
14、持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服,小剂量持续疗法剂量调整,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,罗盖全的使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 用法：PTH 300-500pg/m
15、l,每次12ug，每周2次（24ug/w）PTH 500-1000pg/ml,每次24ug，每周2次（48ug/w）PTH 1000pg/ml,每次46ug，每周2次（812ug/w）,注意事项,顽固性症状或iPTH300-500pg/ml时，及时用冲击疗法用磷结合剂，控制血磷在1.83mmol/l以下监测血钙浓度，当血钙10.5mg/dl时，停用罗盖全,待血钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或手术切除,甲状旁腺切除,甲状旁腺切除至今仍然是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段，主要包括药物性切除和手术切除,甲状旁腺手术切除的指征,有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒有下列任何一项者1.持续高钙血症，难治性瘙痒2.Ca2+P3-70，伴软组织钙化3.进行性骨骼、关节疼痛、骨折或畸形4.肢端缺血坏死5.甲状旁腺结节状增生，对药物治疗反应差,甲状旁腺手术切除方式,甲状旁腺次全切除甲状旁腺全切+前臂种植甲状旁腺全切，前臂不种植,谢谢！,
