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1、多重耐药（MDR）时代的到来及我国现状抗菌药物治疗策略需要用抗生素吗？选什么药？怎么用？疗效判断及应对,主要内容,2,BAD BUGSNO DRUGS,NO ESKAPEEnterococcus肠球菌Staphylococcus葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌Acinetobacter鲍曼不动菌Pseudomonas假单胞菌Enterobacter肠杆菌,20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病原菌多重耐药现已成为全球关注的话题全球多重耐药菌检出率均呈现显著增加趋势,Jaggi et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control
2、 2012,1:23,时间(年),我国多重耐药菌以G-杆菌为主,百分比(%),院内感染患者以多重耐药肠杆菌为主,多重耐药菌构成比(%),张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97,肠杆菌科细菌产ESBL率高,2011年度CHINET耐药监测,2011年度Mohnarin耐药监测,ESBL(+)%,ESBL(+)%,产ESBL肠杆菌在ICU中检出率高,贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265,检出率(%),19/65,47.69,Meta分析:肠杆菌科细菌菌血症的死亡率ESBL(-)vs ESBL(+),Schwaber 60:913,泛耐药非发酵菌不容忽视,
3、CHINET耐药监测显示，我国近几年检出泛耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药铜绿假单胞菌，且前者检出率较高,菌检出率(%),胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329,耐药G+球菌不容忽视,2011年Mohnarin耐药监测显示我国MRSA平均检出率达53.4%,肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952,各地区MRSA检出率(%),N=11556株,下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位,张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97,多重耐药菌感染部位构成比(%),ICU是院内多重耐药菌感染最主要科室,张学兰等.医药前沿.2012;02(14
4、):95-7,ICU患者感染发病率呈逐年增加趋势,*INICC 国际院内感染监控协会数据,发病率/1000装置天数(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium(INICC).American Journal of Infection Control.2010,2(38):95-104,ICU患者感染病死率高,死亡率(%),研究显示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍,一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，目的在于探讨ICU患者感染的流行病学,Vincent JL e
5、t al.JAMA.2009;302(21):2323-2329,多重耐药菌感染危害严重,MDR菌感染显著增加患者死亡率,MDR菌感染显著增加患者经济负担,治疗费用(美元),百分比,P0.001,P=0.003,P0.001,Tseng CC et al.Am J Infect Control.2012;40(7):648-52,SMART监测显示：产ESBL菌株对碳青霉烯类高度敏感,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,头孢西丁,头孢他啶,环丙沙星,头孢吡肟,头孢曲松,敏感率(%),(年
6、),哌拉西林/他唑巴坦,N=5525株,2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,Mohnarin 2011 年度报告,敏感率(%),肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-52,亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,庆大霉素,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦,多粘菌素B,头孢吡肟,铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的敏感率,肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952,敏感率(%),鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的敏感率,Mohnarin 2011 年度报告,敏感率(%),利奈唑胺,肖永红
7、等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952,MRSA对常见抗菌药物的敏感率,Mohnarin 2011 年度报告,抗菌药物使用思路,细菌性感染，方有指征使用抗菌药物应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点经验性抗菌治疗,上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则,抗菌药物使用的基本原则,23,获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验性治疗感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治疗具有重要地位，某些情况人应积极作病原学检
8、查，并根据药敏选药,经验性治疗,经验性治疗不等于随意用药!必须遵循一定的原则!,25,最可能的病原体及其耐药性某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律当地耐药情况MDR危险因素既往耐药菌感染病史临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）循征医学证据,经验性治疗,经验性抗菌治疗,早发HAP入院后48小时到5天内发生的感染病原菌多为非耐药病原体晚发HAP入院后5天或5天以上发生的感染病原菌多由耐药病原体引起,HAP的病原菌谱,指南推荐广谱强效药物联合治疗重症感染,2005年ATS指南：晚发或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌药物选择,ATS/IDSA.Am J Res
9、pir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,病原体耐药性评估,重症耐药MDR病原体危险因素延长的住院时间（5天及以上）曾在健康护理相关机构住院最近使用过较长时间的抗生素治疗,根据病原体及其耐药性选择药物,31,如用药72小时症状未改善，主要原因为：药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药特殊病原体感染如真菌误诊：非感染性疾病引流不充分,感染未改善的可能原因,多重耐药/重症感染治疗策略,初始充分治疗(重锤猛击),ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,1,降阶梯治疗(定向窄谱治疗),2,用药4872小时后
10、,初始充分治疗,选用正确的抗生素抗生素足量、充分,正确的计量正确的给药方式如有必要，需联合用药,目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率,+,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗,2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南建议：脓毒性休克确诊后1小时之内，尽早开始静脉使用抗生素,Dellinger RP et al.Crit Care Med.2013;41(2):580-637,早期抗菌治疗延迟，增加患者死亡率,Kumar A et al.Crit Care Med 2006
11、;34(6):158996,研究显示：脓毒性休克患者在发病或持续低血压的最初6个小时内，每延迟治疗1小时，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%),低血压持续时间(h),患者总分数,初始充分治疗显著降低患者病死率,病死率(%),Luna CM et al.Eur Respir J.2006;27(1):158-164,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,起始充分治疗,不适当治疗,治疗延误
12、,不适当治疗治疗延误,初始充分治疗改善预后,Ibrahim EH et al.Chest.2000;118(1);146-155,1997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究,起始充分治疗明显缩短患者呼吸机的使用时间,起始充分治疗明显减少患者器官功能紊乱比例,时间(天),P0.001,百分比,P0.01,n=147,n=345,n=147,n=345,碳青霉烯类药物抗菌活性更强,碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力对细菌产生的内酰胺类稳定,碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物
13、的抗菌谱更广、抗菌活性更强,Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,1882-97,碳青霉烯类药物分类,Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,1882-1897,亚胺培南内毒素释放最低，危害最小,铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率,
14、Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-39,亚胺培南杀菌速度更快,体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍,Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71,亚胺培南杀菌的目标达成率更高,对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%TMIC 是不够的，应达到70%TMIC亚胺培南治疗血流感染，获得70%T MIC的目标达成率高达99%,Dana Maglio,et al.Clin Therapeut 2005;27:1032-42,亚胺培南的药代动力学
15、特性优于美罗培南,Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积,Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549,外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择,Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.
16、2010;23:3329,39版(2009年)-41版(2011年)热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E,热病/桑福德抗微生物指南,初始经验性治疗“降阶梯”治疗,2012年严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南患者的抗菌治疗方案需要每日评估实施降阶梯治疗阻止耐药发展降低毒副作用减少医疗支出,Dellinger RP et al.Crit Care Med.2013;41(2):580-637,决定降阶梯转换时机的重要评估参数,病原学结果,临床
17、治疗反应,一旦获得了可靠的病原学结果(48-72h)，则应立即降阶梯简化联合方案或调整药物种类，换用高敏、窄谱、低毒的抗菌药物,由于现有临床检验水平的局限性，药敏结果相对滞后，甚至得不到明确病原学和药敏结果，因此，除特异性的病原学诊断依据外，患者的临床治疗反应也是降阶梯转换时机的重要评估参数初始治疗有效时，常在治疗48-72h后临床反应有改善,或,蔡少华等.中国药物应用与监测.2007;2:1-3,总结,中国多重耐药现状以产ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和MRSA为主我国院内多重耐药菌检出率高，以ICU为主，下呼吸道是主要感染部位我国常见多重耐药菌仅对少数抗菌药物敏感性高重症感染抗菌治疗策略抗菌治疗是必要的治疗措施降阶梯治疗策略，重视尽早抗菌治疗、重锤猛击适时从经验性抗菌治疗转为定向窄谱治疗,谢谢！,
