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1、目录,免疫抑制剂概述糖皮质激素环磷酰胺来氟米特吗替麦考酚酸酯他克莫司和环孢素A,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗,环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN 单克隆抗体,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白紫外线,环孢素AFK506糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那,环磷酰胺X射线,抗原活化,IL-2response
2、,DNAsynthase,Mitosis,抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1,抗IL-2R细胞毒药物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T细胞,免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点,非生物制剂,1.免疫亲合素结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Trip
3、tolide),1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4 lg;毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体,生物制剂,糖皮质激素（Glucocorticoid）,免
4、疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；糖皮质激素的种类较多，且不断增多；抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。,糖皮质激素,概 念,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,药理作用,生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。,糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生血糖升高，糖耐量下降蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,对代
5、谢的影响,脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增多,对代谢的影响,抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T细胞引起T细胞减少 T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡抑制
6、T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用,B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱,作用机制,小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。,药代动力学,正常人体每天皮质醇分泌量约20mg；由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最
7、低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。,内源性糖皮质激素的昼夜节律,根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素种类,内源性,不同种类糖皮质激素的作用特点,氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙,地塞米松,1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.为活性药物，不需经肝脏转化；肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；只有游离的糖皮质激素才有药
8、理学活性。4.与受体的亲和力最高；糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时 有效血药浓度下降。7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。,甲泼尼龙的作用特点,剂量(mg),游离部分AUC/总剂量AUC,血浆蛋白结合率,药物清除,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76
9、,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,药物清除百分比%,时间(天),泼尼松龙甲泼尼龙,注意事项,以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。,以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎,用药方法,口服用药,泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。,静脉用药,严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素
10、的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）；清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小；糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。,清晨顿服的优点和理论依据,激素治疗反应的判断,激素敏感足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续3天尿蛋白0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效时间延长到16周。,激素抵抗使
11、用足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周无效。,激素依赖激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。,副作用,皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；内分泌系统：类固醇性糖尿病；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；眼：白内障、青光眼；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；,环磷酰胺（cyckophosphamide，CTX）,概述,环磷酰胺属于氮芥类烷
12、化剂；,烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合烷化反应。,结构式,概述,20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。,作用机制,*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。*通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显。*阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫。,毒副作用,出血性
13、膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症。与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，膀胱冲洗。累计剂量超过80g。治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每3-6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。,毒副作用,骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；用药时应每2-4周监测血常规，WBC3.0109/L时应调整剂量；易发生病毒和细菌、真菌感染。性腺抑制40岁以上女性累积量5.2g就可引起停经/闭经，20-
14、29岁需20.4g。致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。,来氟米特（Leflunomide）,概述,新型免疫抑制剂 嘧啶拮抗剂属于异噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介导性肾脏疾病和器官移植,药物动力学,约80%被胃肠道吸收，与进食无关；在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物A771726；99%以上A771726与血浆蛋白结合，半衰期为11（4-28）天；排泄肾脏（43%）和肝脏（48%）；肾衰竭患者不需调整剂量。,副作用,胃肠道反应（恶心、腹痛、腹泻）肝损害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清学阳性者慎用骨髓抑制（白细胞下降）
15、不使用活疫苗妊娠和妇女禁用,药物相互作用,可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用；利福平可增加A771726水平达40%；与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升。,临床应用,类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。,来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗，但缺乏高质量的循证医学证据。,Double-blind,randomized,placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;Lupus;August 2
16、004.601-604,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,双盲、随机、安慰剂对照试验，12例SLE患者随机分为2组来氟米特组：6例，100mg3天、20mg维持；对照组：6例，安慰剂。随访时间6个月,狼疮活动指数,轻度至中度疾病活动SLE患者，来氟米特比安慰剂治疗的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,抗双链DNA,MP剂量,蛋白尿,补体C3,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:a pr
17、ospective multi-centre observational study;HY Wang,TG Cui,FF Hou;LupusJuly 2008,17,7638-644,来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效,一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例SLE患者随机分为2组来氟米特组：70例，1mg/kg/d起始剂量连续3天、30mg/d维持剂量，po；环磷酰胺组：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；泼尼松0.8mg/kg/d 4周，逐渐减量至10mg/d维持剂量；随访时间6个月。,来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解55%。,两组在狼
18、疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。,重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。,来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。,LN,吗替麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸；1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；20世纪80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；1995年美国FDA批准其用于器官移植。,药物动力学,在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物MPA；97%以上MPA与血浆蛋白结合，半衰期为17h；血药浓
19、度：1小时达峰值，8-12小时第二个峰值；在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄肾脏（87%）和胆道（6%）。,肝肠循环,副作用,胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。,抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。,用药原则,成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。肾功能损害时，MMF剂量减少；慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超
20、过2g；MMF不被透析清除。,药物相互作用,MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。,临床应用,MMF用于IgA肾病：缓慢进展型（病理以活动性病变为主，尿蛋白1g/d、肾功能损害、高血压）快速进展型（病理为较多新月体、重度活动性病变，肾功能急剧恶化）。MMF用于难治性肾病，特别是微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎。MMF联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的诱导缓解和维持缓解治疗，疗效与CTX相当，但副作用小。
21、,长期随访显示MMF改善IgA肾病预后,随机对照研究，40例患者随机分为2组MMF组：20例，MMF 1.5-2.0g/d对照组：20例，ACEI/ARB 随访时间6年,香港United Christian HospitalRCT研究,MMF组患者未进行透析患者生存率显著高于对照组,MMF组患者未达肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率显著高于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,IgA,长期随访显示MMF改善IgA肾病预后,MMF组尿蛋白
22、明显低于对照组,MMF组尿白蛋白/肌酐明显低于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,MMF对增殖性狼疮性肾炎维持期治疗的疗效,Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis:a long-term observational prospective study.Arthritis Research&Therapy 2010,
23、12,尿蛋白下降明显,肾功能较稳定,随访结束时58%达到CR，73%达到缓解，12%（4/12）缓解后出现复发,33名 增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）诱导期：IV CTX（1g/m2.月）联合 甲强龙（1g/次.月）治疗5-7月；维持期：MMF 2g/天 平均治疗29月(9-71月),LN,亲免素结合剂（immunophilin binding agents）,概述,亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：亲环素环孢素A；FK506结合蛋白FK506、西罗莫司/雷帕霉素；微小菌素。,环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的
24、11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。,概述,环孢素A（cyclosporin A，CsA）,他克莫司/FK506（tacrolimus）,*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）为FK506在T细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP
25、，通过 抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。,Cn是T细胞信号通路中的关键分子。,作用机制,FK506 vs CsA,*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。,吸收,药代动力学,经胃肠道吸收，吸收变异性大；空腹时FK506吸收速率和程度最大，饮食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但胆汁不会影响其吸
26、收；用药1-3小时血药浓度达峰值。,葡萄柚汁可增加CNI的吸收。,脂溶性,每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。,CsA,FK506,分布,在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。,在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小时。,代谢,均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，肾功能不全及透析患者不需调整
27、剂量，肝功能不全者需调整剂量。,细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药浓度。大环内酯类抗生素。,毒副作用,*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：10的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；*感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。,肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）系统性高血压 肾内血管收缩
28、肾小球低灌注、低滤过，GFR下降慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-表达有关。FK506对TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。,血药浓度,监测全血谷浓度：1.全血/血浆中药物浓度分布为20:1，其全血浓度显著高于 血浆，全血标本较血浆易达到检测灵敏度要求，血浆浓度 变异性大；2.血药峰值浓度与药物诱导的并发症不相对应；患者对药物吸收各有差异，给药后达峰时间不一致。,FK506血药浓度：5-10ng/mL；20ng/mL时，肾毒性发生率大大增加；CsA血药浓度：125-175ng/ml；,用药原则,用药时监测肾功能，血肌酐值超过基线值30时，剂量降低25-50%，若仍持续高值，应停用；应用6月
29、无效时也应停用；用药时肾功能已经异常者，初始量不超过2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建议不用。,临床应用,糖皮质激素抵抗的微小病变、膜性肾病、局灶节段性肾硬化；1.儿童SRNS，KDIGO推荐CNI作为一线治疗（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO推荐CsA治疗，3-5mg/kg/d；或FK506治疗，0.1-0.2mg/kg/d。,MN,他克莫司单药治疗膜性肾病研究,Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy:a randomized controlled trial.Kidney International
30、.(2007)71,多中心、前瞻性对照研究，48例肾活检证实为膜性肾病伴肾病综合征患者，随访30月。他克莫司组：25例，起始剂量0.05mg/kg/d，前6个月目标浓度5-10ng/ml,后调整至2-5ng/ml；对照组：23例，保持原有ACEI/ARB治疗。,研究结论：他克莫司单药治疗可以有效缓解膜性肾病，50岁以上老年患者缓解率为66%他克莫司单药治疗可以减少肾功能恶化风险，肾脏安全性好他克莫司停药后复发率较高（停药后随访18月，近50%复发）,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,MN,多中心、前瞻性对照研究，14例难治性膜性肾病患者，经CTX/CsA/MMF联合激素治疗无效。他克莫司+激
31、素治疗12个月，起始剂量0.05mg/kg/d，目标浓度5-10ng/ml，治疗6个月，减量至4-6ng/ml，继续6个月。随访12月。,Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome:A Prospective,Multicenter Clinical Tria.The American Journal of the Medical Sciences，2012,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,MN,尿蛋白定量,血白蛋白,胆固醇,甘油三酯,治疗1个月，他克莫司快速降
32、低蛋白尿，改善血清白蛋白；,他克莫司显著改善胆固醇和甘油三酯,42%,15%,P=0.02,P=0.01,MN,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,他克莫司治疗6M的总体有效率为85.7%，12M为78.6%。6M时他克莫司平均剂量5.4mg/d、谷浓度5.5ng/ml；12M时他克莫司平均剂量4.6mg/d、谷浓度3.8ng/ml。平均起效时间28天。他克莫司治疗12M，未发现CNI肾毒性。,他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析,IgAN,Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA
33、nephropathy.Am J Nephrol.2012,35,312-320.,14例难治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制剂治疗至少6月，尿蛋白 3.5g/d)予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治疗6-12月，药物浓度（5-10ng/ml）,TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性,IgAN,钙调磷酸酶,突触极蛋白,他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析,正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；TAC治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；TAC治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极
34、蛋白表达明显增高。,谢谢！,SRNS,他克莫司与静脉CTX治疗儿童SRNS的疗效比较,SRNS：激素抵抗肾病综合征,A new tac for childhood nephrotic syndrome.Kidney Int.2012 Nov;82(10):1049-51.,研究设计：多中心、前瞻性、开放性随机对照试验,研究结果：治疗6个月他克莫司总缓解率高达83%，显著高于环磷酰胺组,53%,SRNS,他克莫司与静脉CTX治疗儿童SRNS的疗效比较,两组治疗随访6个月的缓解率比较,他克莫司治疗获取缓解的可能性增加4-8倍,SRNS,他克莫司与静脉CTX治疗儿童SRNS的疗效比较,相比于环磷酰胺
35、，他克莫司安全性更好。,27.8,LN,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎,Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis.Rheumatology.2008 Nov;47(11):1678-1681,回顾性对照研究：型狼疮性肾炎 治疗6个月，随访12个月他克莫司组：18例，PredTAC（0.1-0.2mg/kg/d）治疗6个月转为PredAZA（1.5mg/kg/d）6个月对照组：19例，PredCTX或者AZA 12个月,50.0,15.8,47.4,CR PR
36、,缓解率（）,12周,他克莫司组,对照组,LN,目的：比较他克莫司(TAC)与静脉注射环磷酰胺（IVCYC）在治疗LN安全性及有效性研究入组：5个RCT研究，225病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d 4-8周，逐渐减量）TAC 组：0.05-0.1mg/kg.d，血药浓度5-15ng/ml；IVCYC组：0.5-1g/m2.月,结果：与CTX比较，他克莫司能显著增加完全缓解率、血白蛋白水平、dsDNA转阴率；显著降低尿蛋白、SLE-DAI；副作用低于CTX组；,A meta-analysis of randomized controlled trials comparing tacr
37、olimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis.Tohoku J Exp Med.2012;227(4):281-8.,他克莫司优于环磷酰胺对于治疗LN,Meta-analysis,LN,他克莫司优于环磷酰胺对于治疗LN,他克莫司对于血清白蛋白有效性高于静脉注射CTX,他克莫司对于尿蛋白有效性高于静脉注射CTX,KDIGO指南-肾小球肾炎,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病（MN）,微小病变肾病（MCD）,局灶节段肾小球硬化(FSGS),狼疮性肾炎(LN),抗蛋白尿及抗
38、高血压治疗,当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEi或ARB治疗(1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEi或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2)(2D)若可耐受，建议ACEi或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d者，血压达标值应为125/75 mmHg(未分级),IgA肾病KDIGO指南推荐意见,激素,建议持续蛋白尿1g/d(ACEi或ARB等支持治疗3-6月无效)及GFR50mL/min患者接受6个月的激素治疗(2B),IgA肾病KDIGO指南推荐意见,不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D)不建议GFR30mL/min的
39、患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2C),免疫抑制剂,Presented by Philip K.T.Li,IgA肾病KDIGO指南推荐意见,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病（MN）,微小病变肾病（MCD）,局灶节段肾小球硬化(FSGS),狼疮性肾炎(LN),KDIGO指南-肾小球肾炎,MN的治疗,MN应用激素及免疫抑制剂的指征：1.尿蛋白持续4g/d，或较基础值升高50%应用6个月的ACEI及ARB无效；2.出现严重的NS有关的症状；3.诊断MN后6-12月内肌酐升高30%，同时GFR不低于25-30ml/min，并除外其他引起肾功能恶化的原因；4.如肌酐持续350
40、umol/l(GFR30ml/min)或影像学 肾脏明显小的不再治疗。,膜性肾病的初始治疗,推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B)与苯丁酸氮芥相比，建议使用CTX(2B)不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)。,Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute.INDIA,膜性肾病KDIGO指南推荐意见,膜性肾病初始治疗替代方案,对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降
41、低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute.INDIA,膜性肾病KDIGO指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)，建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)；如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B),P
42、resented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute.INDIA,膜性肾病KDIGO指南推荐意见,MN的治疗,建议肾病综合征的MN患者，如血白蛋白25g/l并伴有其他血栓风险时，应预防性抗凝治疗。,KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病（MN）,微小病变肾病（MCD）,局灶节段肾小球硬化(FSGS),狼疮性肾炎(LN),微小病变肾病,推荐激素用于肾病综合征的初始治疗(1C)，建议剂量为1mg/kg/d(最大剂量80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量120mg)(2C)建议高剂量激素维持治疗；如获得CR，则治
43、疗不少于4周；如未获得CR，治疗不超过16周(2C)建议获得CR后，逐步撤除激素并至少持续24周(2D)建议对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物(2D)建议对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物(2D)建议有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗(2D)初发的MCD，血压如正常，无需使用ACEI及ARB类药物；无需使用他汀类药物降脂。,Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute.INDIA,微小病变肾病KDIGO指南推荐意见,反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病,反复复发/激素依赖MCD激
44、素抵抗MCD,Presented by Jai Radhakrishnan,建议口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周(2C)对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物：CsA剂量为3-5mg/kg/d，TAC剂量为0.05-0.1mg/kg/d(2C)建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid(2D),对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因(未分级)考虑进行重复肾活检（警惕FSGS）,微小病变肾病KDIGO指南推荐意见,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病（MN）,微小病变肾病（MCD）,局灶节段肾小球硬化(FSGS)
45、,狼疮性肾炎(LN),KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者：特发性FSGS和肾病综合征(1C),局灶节段性肾小球硬化,Presented by Jai Radhakrishnan,局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见,FSGS初始治疗,建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg(最大剂量为80mg)或隔天2mg/kg(最大剂量为120mg)(2C)建议使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得CR(以较早 时间为准)(2D)获得完全缓解后，建议在3-6个月内激素逐渐减量(2D)对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物(2D),局灶节段性肾小球硬化,激素抵抗性FSGS,建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月(2B)如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D),局灶节段性肾小球硬化,FSGS的治疗,CSA总体在FSGS的疗效较差，但有人报告对此病的缓解率达20-60，比常规激素治疗的效果要好。在合并有肾功能损害的FSGS患者应慎用CsA，因为易导致CsA的肾毒性加重，当GFR40ml/min时，应该禁用CsA治疗。,
