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1、内 容,哮 喘 的 概 述 及 诊 断 哮 喘 治 疗 的 原 则 及GINA 方 案 目 前 哮 喘 治 疗 遇 到 的 主 要 问 题 及 解 决 方 法,哮喘概况,哮 喘 是 发 达 国 家 中 发 展 最 快，受 累 人 群 最多 的 医 疗 问 题 之 一。其 患 病 率 和 死 亡 率 均 一 直 上 升：欧 美 国 家 10 亚 洲 国 家 5 全 世 界 哮 喘 患 者超过 一 亿。我国哮喘发病率也有逐年增 加 的 趋 势,哮喘患病率增高的原因,环 境 污 染诱因增多遗 传性易感人群增多幼儿中患严重的呼吸道感染增多诊断水平提高哮喘诊断范围的扩大,哮喘死亡率增加的原因,哮喘诊断标
2、准的变化哮喘发病率的增多危重哮喘增多哮喘的误诊治疗不当平喘药过量中毒平喘药治疗不足,哮喘气道的慢性炎性疾病,各型、各期哮喘的共同病理学特征变异的气流阻塞-可逆性-自发性，治疗后气道高反应性 过敏原，非过敏原炎性细胞的浸润炎性介质的释放,气道炎症：与哮喘症状发展的关系,Cytokines,IgE,Mast Cell,Eosinophil,+Allergen,Mediators ofInflammation,Damage toepitheliumStimulationof nervesSwellingMucussecretionContractionof airwaysmooth muscle,I
3、nhaledAllergen,AntigenPresenting andT-cells,ASTHMA,AirwaySurface,Global Initiative for Asthma,哮喘的诊断,Global Initiative for Asthma,诊断哮喘-症状,症状发 作 性 呼 吸 困 难喘 憋 胸闷咳嗽反复发作夜间加重季节性和家族史,诊断哮喘-肺功能,直接评价气流受限-支气管舒张可逆试验-峰值流速变异率间接评价气道高反应性-气道激发试验-运动激发的气道反应性（儿童）,Global Initiative for Asthma,哮喘评价-肺功能,FEV1-%预计值PEFR-晨间和晚
4、间值,气流受限的评价-FEV1,FEV1重复性好，难掌握，取决于用力情况FEV1 1L，结果不可靠 FVC重复性好，难掌握，取决于用力情况FEV1/FVC 75%(85%儿童)提示气流受限,Global Initiative for Asthma,气流受限的评价-峰值流速（PEFR）,PEFR 与FEV1 相关性好日夜间变异率 20%，诊断哮喘的标准用于诊断职业性哮喘价格相对便宜,Global Initiative for Asthma(1998),运动对气道阻力的影响,Global Initiative for Asthma(1995),Exercise,baseline,0,5,10,15
5、,20,60,FEV1 or PEF(I),Time(min),-Exercise-induced asthma follows a brief period of bronchodilation,峰值流速（PEF）图,Global Initiative for Asthma(1995),600,400,200,0,0,1,2,3,4,5,6,时间(days),PEF(L),after bd,before bd,uncontrolled asthma with within and between-day variation note response of a reduced morning
6、 PEF to a bronchodilator(bd),哮喘严重程度分级,间断发作,轻度持续,中度持续,重度持续,Global Initiative for Asthma,哮 喘 长 期 管 理 严 重 度 分 级,症状 夜间症状 PEF 四级 连续有症状 频繁 30%三级 每日有症状 1次/周 预计值的60%中度持续 每日应用b2激动剂 30%二级=1次/周 2次/月=预计值的80%轻度持续 但=预计值的80%间歇发作 发作间歇 无症状，PEF正常,变异率20%,病 人 出 现 任 何 一 个 严 重 度 的 征 象，就 足 够 将 病 人 归 入 该 一 级 内,哮喘-治疗,哮喘治疗目标
7、,控制哮喘症状至最轻，乃至 无任何 症 状，包括 夜间无症状使哮喘发作次数减至最少，甚至不发作FEV1和PEF 接近正常或PEF变异率 20%吸入 Beta2 激动剂用量减至最少，乃至不用活动不受限制，与正常人一样生活、工作、学习 所用药物副作用最小，乃至没有,Global Initiative for Asthma,哮喘成功治疗应该:,争取/维持控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平（包括运动）避免药物副作用减少死亡率,Global Initiative for Asthma,哮喘管理计划-6 部分,教育,评价和监护哮喘,避免诱因,急性发作的治疗计划,规律随访
8、,Global Initiative for Asthma,建立个人诊治计划,四级哮喘治疗原则,四 级：一 级:间 断 发 作 二 级:轻 度 持 续 三 级:中 度 持 续 四 级:严 重 持 续初 治 适 级 治 疗 如 控 制 不 满 意 则 升 级 治 疗症 状 控 制 至 少 三 个 月 后 降 级 治 疗,Global Initiative for Asthma(1995),一 级,二 级,三 级,四 级,降 级 治 疗,间 断 发 作,轻 度 持 续,中 度 持 续,严 重 持 续,适 级 开 始 治 疗,哮 喘控 制 至 少 3 个 月 降 级 治 疗,哮 喘 长 期 治 疗-
9、分 级 方 案,Global Initiative for Asthma(1999),哮 喘 用 药 原 则,支 气 管 扩 张 剂-不 逆 转 气 道 炎 症，气 道 高 反 应 性 用 于 缓 解 症 状抗 炎 药 物 是 目 前 最 有 效 的 哮 喘 控 制 药 物 糖 皮 质 激 素 是 最 强 的 抗 炎 药,Global Initiative for Asthma,糖皮质激素,糖皮质激素系最有效的抗炎药物主要作用机制多环节炎症抑制干扰花生四烯酸代谢减少微血管渗漏；抑制细胞因子生成；抑制炎症细胞迁移和活化；增加气道平滑肌对B2激动剂反应性。对白三烯的合成影响不大,抗 炎 药 使 用
10、 原 则,早 期 用 药 长 期 用 药 阻 断 气 道 炎 症 的 发 展 控 制 症 状 改 善 肺 功 能 降 低 气 道 的 反 应 性 联 合 用 药,Global Initiative for Asthma,哮喘长期管理的阶梯疗法-快速缓解药物,四级：严重持续：短效支气管扩张剂根据症状按需吸入b2激动剂三级：中度持续：短效支气管扩张剂根据症状按需吸入b2激动剂，但不能超过34次/天二级：轻度持续：短效支气管扩张剂根据症状按需吸入b2激动剂，不超过34次/天一级：间歇发作短效支气管扩张剂根据症状按需吸入b2激动剂，但不超过1次/周,哮喘长期管理的阶梯疗法-长期预防药物,一级：间歇发作
11、：不需用药,哮喘长期管理的阶梯疗法-长期预防药物,二级：轻度持续：每日用药治疗：吸入型糖皮质激素200500微克色甘酸钠或Nedocromil或缓释茶碱，可以考虑用抗白三烯药物，但它在治疗中的地位还未完全确定。,哮喘长期管理的阶梯疗法-长期预防药物,三级：中度持续每日用药治疗：*吸入型皮质激素=500微克或以上以及*长效支气管扩张剂：长效吸入型b2激动剂，缓释茶碱 长效b2激动剂片剂或糖浆在低中剂量的激素治疗时加用长效吸入型b2激动剂比单纯增加激素剂量时效果更好。*考虑加用抗白三烯药物，尤其对阿斯匹林敏感的病人以及对运动诱发支气管痉挛的预防。,哮喘长期管理的阶梯疗法-长期预防药物,四级：严重持
12、续每日的药物治疗：*吸入型皮质激素800-2000微克或以上以及*长效支 气管扩张剂：长效吸入型b2激动剂 缓释茶碱 长效b2激动剂片剂或糖浆*长期服用皮质激素片剂或糖浆,哮喘用药方法,定量吸入MDI吸入干粉吸入（碟剂，都保)气动式雾化吸入口服注射,哮 喘 治 疗 遇 到 的 问 题,部 分 病 人 仍 然 控 制 不 满 意 持 续 接 触 过 敏 原 感 染 食 道 反 流 鼻 窦 炎 药 物 的 问 题,药 物 问 题,吸 入 剂 量 不 足 吸 入 方 法 不 正 确 病 人 依 从 性 差 药 物 性 质 和 副 作 用的 影 响,吸 入 剂 量 不 足解 决 办 法,适 级 治 疗
13、，控 制 不 满 意 者 升 级 联 合 用 药 通 过 宣 教，解 除 医 生，患 者 对 激 素 的 恐 惧坚 持 长 期 用 药使 用 雾 化 吸 入,瑞典197889年间因哮喘吸入激素和医院治疗的情况变化,Gerdtham et al,1996,床日/1000居民,年,1978,0,30,20,10,床日销量,25,15,5,1979,1980,1981,1982,1983,1984,1985,1986,1987,1988,1989,吸入激素的销量(DDD/1000居民),0,10,8,6,9,7,5,4,3,2,1,吸 入 方 法 不 正 确解 决 办 法,耐 心 培 训 患 者 正
14、 确 使 用 吸 入 装 置 使 用 简 便 易 学 的 装 置（如 都 保)使 用 雾 化 吸 入,药 物 性 质 的 影 响解 决 方 法,变 换 药 物 及 装 置 小 剂 量 联 合 使 用 试 用 新 型 药 物 如 白 三 烯 受 体 拮 抗 剂,吸入治疗,从不同装置喷出的微粒分子数量,雾化吸入器,金属储雾罐,Babyhaler,Aerochamber,都保,碟,0,10,20,30,40,设定剂量%,吸入治疗,年龄6-14岁从未应用过吸入器之72例儿童应用吸入器正确率,录像+小册子+指导 依从性,26%49%20%,83%98%59%,定量气雾剂,都保,雾化器(Nebulizer
15、)优点使用方便，不需要病人的配合不含刺激物吸入肺部的药量较高药物沉积时间长,哮喘吸入疗法的输药系统,不足治疗费用较贵有动力要求而携带不方便疗效受病人和装置的影响较大,儿童及成人哮喘急性喉气管支气管炎(Croup),雾化吸入的临床应用,急性严重哮喘早产儿慢性肺疾病(BDP)婴儿急性喘息急性毛细支气管炎慢性阻塞性肺病(COPD)过敏性肺泡炎其它疾病,雾化布地奈德治疗哮喘哮喘急性发作可接受的输药方法不含润滑剂等刺激物剂量使用方便可避免全身应用激素,雾化吸入,哮喘预防治疗适用于各级病人适用年龄范围大可每天1次用药,哮喘患者急性发作期治疗方案,严重危重度哮喘采用持续雾化吸入b2激动剂或静点沙丁胺醇静脉点
16、滴氨茶碱，静脉点滴糖皮质激素，病情控制后改为口服用药，乃至吸入用药注意维持水电介质平衡纠正酸碱失衡氧疗有指征时进行机器辅助通气发生下呼吸道感染时选用病原体敏感的抗生素,辅助机械通气治疗,重度以上哮喘发作属临床危重状态，可发生猝死，如 上述治疗病情继续进展应进行机械辅助通气，其指征 包括：神志改变呼吸肌疲劳Pco2由低于正常转为正常甚至45mm。可以先试用鼻（面）罩等非创伤性通气方式 若无效，则应及早插管机械通气并加用适当呼气末正压通气（PEEP）防止呼吸肌疲劳，减轻氧耗，清除呼吸道分泌物 改善通气和动脉血气，挽救 生命。,抗生素的应用,预防用药口服发生下呼吸道感染：选用病原体敏感的 抗生素口服
17、静脉,常用药物简介,吸入糖皮质激素：,丙酸倍氯松和丁地去炎松较强的呼吸道局部抗炎作用连续、规则吸入，周后方能奏效哮喘急性发作时应与吸入b2激动剂或茶碱类合 用，先吸入b2激动剂，10分钟后再吸入糖皮质 激素中度以上哮喘需要长期吸入糖皮质激素用于哮喘的预防,用于季节性哮 喘发作者，在预计发作前周开始，连续、规 则吸入糖皮质激素。,吸入糖皮质激素：,长期口服糖皮质激素的依赖性患者，吸入治疗可减少口服剂量，甚至代替口 服治疗吸入药主要作用于呼吸道局部，剂量较小，药 物在肝脏灭活，全身性不良反 应较少局部不良反应:口咽部念珠菌感染、声音嘶哑、或上 呼吸道不适喷药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收大剂
18、量吸人治疗（600ug/日可提高疗 效，长期应用可能对肾上腺皮质功能产生轻度抑制,口服糖皮质激素,急性发作病情较重患者应早期口服糖皮质激素，一般使用半衰期短的糖皮质激素，如强的松、强的 松龙。用于糖皮质激素吸人治疗无效的患者可采用大剂量、短疗程，病情控制后及时减量、停药 以减少全身不良反应及发主皮质类固醇依赖的机会,口服糖皮质激素,持续口服糖皮质激素应慎重其他方法无效 且已证实口服糖皮质激素确能减轻病情或减少严重发 作次数的情况下方可考虑少数患者需要较长期口服糖皮质激素维持量者 每日清晨服隔日服方式用药以减少糖皮质激素脑垂 体肾上腺轴的抑制作用，强的松的持剂量最好mg/日。,糖皮质激素-静脉用
19、药：,严重哮喘发作时应及早通过静脉给予琥珀酸氢化可的 松或甲基强的松龙，注射后小时才能起效，应尽早用药，同时给支 气管舒张剂极严重病例在短期内（3-日）较大剂量使用：琥珀酸氢化可的松和或甲基强的松龙（100300mg/日）待病情控制和缓解后再逐渐减量，改 为口服给药临床症状控制后再用周左右，连续用药周以上者 不宜骤然停 药，应先减量维持以免复发。,茶 碱,具有舒张支气管平滑肌作用具有强心、利尿 和扩张冠状动脉作用兴奋呼吸中枢和呼吸肌 为常用 平喘 药 物小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节 作用。口服常用剂型氨茶碱和控释型茶碱，用于轻中度哮喘，用量通常在510m。控释型茶碱昼夜血浓度稳定，作用持久，适
20、用于 控制夜 间哮喘发作,茶碱,茶碱与糖皮质激素，抗胆碱药合用具有协妥作用。但 与b2激动剂联合应慎用，因为这样易于诱发心律失 常，如欲两药合用应适当减少剂量.静脉用药 静脉用药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注 射（注射时间不得少于分钟）或静脉点滴，用于 哮喘急性发作注意药物浓度不能过高，滴注速度不能过快，以 免引起心律失常、血压下降、甚至突然死亡，于老人、幼儿、心、肝、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者更 需慎用。,茶碱-不良反应,胃肠道症状（呕吐）、心血管 系统症状心动过速、心律紊乱、血压下降）偶可兴奋 呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡有效血药浓度与中毒血药浓度十分接近个体差异 较大，须仔
21、细询问近期是否用过茶碱，有 效安全血浓度应在u/ml，如u，则不良反应明显增多监测 血药浓度，常规剂量治疗有不良反应，疗效不明显，其他因素影响茶碱代谢时（如发热、妊 娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用甲氰咪胍、喹 诺酮 类、大环内酯类药物）更应监测血药浓度。,b2受体激动剂,舒张气管平滑肌。增加粘液纤毛清除功 能,降低血管通透性调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质 的 释放短效b2激动剂，如沙丁胺醇叔丁喘宁，通过 DI或干粉剂吸入，通常分钟即可见效，疗 效维持一小时。全身不良反应（心悸、骨骼肌震、低血钾）较轻可用于治疗轻度哮喘急性发作预防运动性哮喘，应按需间歇使用。轻度以上哮喘 性发作，每天使用短效激
22、动剂的次数、剂量需增加方 能控制病情，提示哮喘加重，此时切忌过分或盲目地 增加 b2激动剂的次数,b2受体激动剂,过量可引起危及生命的心律紊乱。需要合用糖皮 质激素。新一代长效b2激动剂（salmeterol和formoterol）吸入后药物作用持续个小时，适用于防治夜间和清 晨哮喘发作和加剧者。哮喘急性发作患者因呼吸困难不能有效地使用DI时 可将0.5沙丁胺醇溶液ml用生理盐水稀释为0.1的溶液，以压缩空气（时给O2）或压缩O2为动力吸入给药（0.1-0.2ml/mim）。,口服 b2受体激动剂,服药后分钟起效。沙丁胺醇或叔定喘 宁，一般用量2.5mg，每日次，疗效维持46小时心悸、骨赂肌震
23、颤等不良反应较多b2激动剂的缓释型及控释型制剂疗效维持时间较长 用于防治反复发作性 哮喘和夜间哮喘。长期应用b2激动剂（包括吸入和口服）可造成b2受体 功能下调，药物疗 效下降。,口服 b2受体激动剂-注射用药,哮喘严重发作时由于气道阻塞，吸入用药效果较差，可以通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药，如沙丁胺醇，一次用量一般为0.5mg，滴速ug/min全身不良反应发生率较高，故尽量少 用。,抗胆碱药：,阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而 舒张支气管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支气 管收缩扩张支气管的作用较b2激动剂弱，起效也较缓慢,但不良反应很少。可与b2激动剂联合吸人治疗，使支
24、 气管舒张作用增强并持久某些哮喘患者应用较大剂量b2激动剂不良反应明显，换用此类药物，尤其适用于夜间哮喘及痰多哮喘,其他抗炎药物和抗组织胺药物,色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂，可抑制IgE诱导的肥大细胞释放介质其他炎症细 胞释放介质也有选择性抑制作用。干粉型或DI方式吸人预防哮喘发作，包括 预防由于运动、吸入冷空气、CO2引起的急性气道收 缩，尤其适用于季节性哮喘的预防亦可先吸人b2激动剂，然后吸入本药在体内无蓄积作用，少数病例吸入后感咽喉不 适，胸闷，偶见皮疹，孕妇忌用。其他药物如曲尼斯特，酮替酚，氯雷他定等,哮喘:白三烯,哮喘气道的慢性炎性疾病,变异的气流阻塞可逆性 自发性，治疗后气道
25、高反应性 过敏原，非过敏原炎性细胞的浸润免疫介质的释放各型、各期哮喘的共同病理学特征,哮喘的炎性细胞和介质,炎性细胞肥大细胞巨噬细胞嗜酸细胞T细胞上皮细胞血小板中性粒细胞嗜碱细胞,炎性介质组胺白三烯前列腺素血栓烷血小板活化因子缓激肽、速激肽游离氧基内皮素1,炎性介质,许多介质均参与哮喘及其发作的 生理过程起主要作用的可能是:白三烯C4、白三烯 D4前列腺素 D2血栓烷 TxA2组胺,Kaliner(1994),炎性介质的作用,支气管收缩 腺 体 分 泌亢进粘膜充血水肿、微血管渗漏炎性细胞的趋化气道高反应性细胞因子的相互调控,气道炎症：与哮喘症状发展的关系,Cytokines,IgE,Mast
26、Cell,Eosinophil,+Allergen,Mediators ofInflammation,Damage toepitheliumStimulationof nervesSwellingMucussecretionContractionof airwaysmooth muscle,InhaledAllergen,AntigenPresenting andT-cells,ASTHMA,AirwaySurface,Global Initiative for Asthma(1995),哮喘炎性介质的评判标准,重复哮喘的主要特征哮喘的相应炎性细胞合成释放 能检测在哮喘患者的体液中生理和病理浓
27、度 与疾病活动有关相应的合成抑制剂/受体拮抗剂改善哮喘 的症状,Robinson&Holgate(1990),半胱胺酰白三烯与哮喘有关证据,吸入白三烯产生明显的支气管收缩气道炎性细胞产生白三烯嗜酸细胞,巨噬细胞,肥大细胞能检测在哮喘患者血液,尿液和支气管肺泡灌洗液中受体拮抗剂 抑制抗原,冷空气和运动引起的支气管收缩 改善哮喘症状和肺功能,白三烯的作用机制-最新假设,运动,抗原,阿斯匹林(致敏),冷空气,LTC4,LTD4<E4,气道炎症支气管收缩,介质细胞,半胱胺酰白三烯-一个常见的炎性最终途径,Dahlen(1993),白三烯活性抑制剂,合成抑制剂A64077(zileuton)受体拮抗剂(LTRAs)ONO-1078(pranlukast)MK 476(montelukast)ICI 204,219(安可来,zafirlukast),白三烯受体拮抗剂 作用,减少气道 嗜酸细胞浸润 抑制抗原,冷空气和运动 引起 的支气管收缩减少气道炎症,白三烯受体拮抗剂的临床评价,明显的改善哮喘症状明显的改善肺功能无症状天数明显增加Beta2-受体激动剂用量显著减少哮喘发作,
