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1、2023/4/30,1,一、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。,2023/4/30,2,1.儿茶酚胺(catecholamines)属儿茶酚胺的药物有：肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。2.非儿茶酚胺属非儿茶酚胺的药物有：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）。,2023/4/30,3,3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。4.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，
2、并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,2023/4/30,4,5.胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性。,2023/4/30,5,二、分 类,受体激动药肾上腺素受体激动药，受体激动药 受体激动药,2023/4/30,6,第二节 受体激动药一、1 2受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)体内过程本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。,2023/
3、4/30,7,药理作用作用机制：对受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱对2受体无作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,2023/4/30,8,1.血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管 脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,2023/4/30,9,冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5 核苷酸酶 腺苷。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。(3)激动突触前膜2受体。,20
4、23/4/30,10,2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。3.血压小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,2023/4/30,11,临床应用1.休克2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压。3.上消化道出血不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭,2023/4/30,12,维持血压，保证心、脑、肾血 流供应。,补足血容量后，血压仍不 能回升者。,应用原则,目的,早期、小剂量、短期用；,急性低血压症状,2023/4/30,13,间羟胺(metarami
5、nol;阿拉明,aramine)为人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体和1受体。1受体作用较弱。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。,2023/4/30,14,作用特点：1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA 弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为 NA的代用品，用于各种休克的早期。2.1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死。,2023/4/30,15,4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾 功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,20
6、23/4/30,16,二、1受体激动药去氧肾上腺素(苯氧肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)甲氧明(methoxamine)作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,2023/4/30,17,临床应用1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢。3.扩瞳，为快速短效扩瞳药，常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹。,2023/4/30,18,第
7、三节、受体受体激动药,肾上腺素(adrenaline,AD；epinephrine)肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,2023/4/30,19,体内过程AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持1030min。0.250.5mg/次，皮下注射极量1mg/次。心内注射：0.250.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。静脉注射或滴注：0.51mg/次,2023/4/30,20,药理作用作用机制：激动1受体和1、2受体，对受体激动作用强度相等。1.心脏激动1受体，心脏兴
8、奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。,2023/4/30,21,2.血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。激动2受体冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高，提高灌注压,2023/4/30,22,3.血压小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,2023/4/30,23,舒张压,骨骼肌血管扩张,血压：先升后降,
9、收缩压,2023/4/30,24,4.支气管激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。5.胃肠平滑肌张力降低。6.血糖升高：激动 受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。,2023/4/30,25,临床应用1.心脏聚停心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜 水肿，过敏介质释放，呼吸困难AD：激动激动1、1受体，血压升高。激动激动2受体，支气管扩张，抑制过敏 介质释放，呼吸困难改善。,2023/4/30,26,3.支气管哮喘
10、支气管哮喘急性发作4.与局麻药配伍目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。,2023/4/30,27,不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,2023/4/30,28,麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。作用机制：1.直接作用：激动1、2、1、2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。,2023/4/30,29,作用特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌
11、的作用弱、慢、持久（维持36h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。,2023/4/30,30,临床应用1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.51%溶液滴鼻。3.防治低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,2023/4/30,31,多巴胺(dopamine,DA)DA为NA的前体物，药用为人工合成品。体内过程1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。,2
12、023/4/30,32,药理作用作用机制：激动1、1及DA受体1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不引起心率失常。,2023/4/30,33,药理作用,(+)DA受体,小剂量(10g/kg/分),血管扩张,肾、肠系膜、冠脉,20g/kg/分,心 血 管 作 用,(+)心1受体,心脏 兴奋,20g/kg/分,(+)1受体,收缩血管,心 输出量,促进神经末梢释放NA,2023/4/30,34,3.激动DA受体(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1受体而激活腺苷酸
13、环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿。,2023/4/30,35,肾脏,肾 血 管 扩 张,激活DA受体,利尿,大剂量激 活受体 收缩肾血管,少 尿,肾血流,滤过率,排钠排水,2023/4/30,36,临床应用1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。,2023/4/30,37,临床 应用,1各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克,2急性肾衰,3急性心功能不
14、全,不良 反应,恶心、呕吐、心动过速、,心律失常、肾血管收缩,肾功能下降,2023/4/30,38,第四节 受体激动药,一、1、2受体激动药异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)药用为人工合成品体内过程1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。,2023/4/30,39,4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。药理作用激动激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。1.心脏激动1受体，其作用比NA、AD强。,2023/4/30,40,2.血管激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流
15、量增加。3.血压兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。,2023/4/30,41,药 理 作 用,心脏肾上腺素,血管：兴奋2骨骼肌血管扩张,血压：收缩压 舒张压,支气管扩张：兴奋 2受体，抑制组胺释放,代谢：兴奋1、2,糖代谢增加，血糖升高 兴奋 2、1、3 脂肪分解，游离脂肪酸,2023/4/30,42,临床应用1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。2.房室传导阻滞,治疗、房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。4.感染性休克，应补足血容易。,2023
16、/4/30,43,临床应 用,支气管哮喘：急性发作,缓慢型心律失常：度房室 传导阻滞,心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起,感染中毒性休克：低排高阻型,2023/4/30,44,不良反应1.心悸、头晕。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,2023/4/30,45,二、1受体激动药-多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。右旋体：阻断1受体，激动受体。多巴酚丁胺 消旋体 左旋体：激动1受体，对 受体激动作用弱,2023/4/30,46,作用机制：选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。对2受体作用很弱，对
17、1受体几无作用。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。,2023/4/30,47,临床应用1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点是选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。ISO不能用于心力衰竭,2023/4/30,48,2.抗休克，其疗效优于ISO,且较安全。不良反应可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,2023/4/30,49,2023/4/30,50,2023/4/30,51,第九章肾上腺素受体阻断药(
18、adrenoceptor blocking drugs),又称为抗肾上腺素药(antiadrenergic drugs)肾上腺素受体拮抗药(adrenoceptor antagonists),2023/4/30,52,第一节受体阻断药,受体阻断药能选择性与受体结合，阻断递质或受体激动药与受体的表现结合，拮抗它们对受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。,2023/4/30,53,这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。这是因为AD可激动受体和2受体
19、，本类药物阻断了受体，而保留了2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。,2023/4/30,54,2023/4/30,55,1、2受体阻断药 酚妥拉明、苄酚明 受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪，为降压药 2受体阻断药 育亨宾，为科研工具药,2023/4/30,56,一、1、2受体阻断药（一）短效受体阻断药 酚妥拉明(phentolamine;立其丁,regitine)酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050min。,2023/4/30,57,药理作
20、用作用机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断1受体作用。,2023/4/30,58,2.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴 奋心脏。(2)阻断突触前膜2受体，促进前 膜释放NA，激动心脏1受体。,2023/4/30,59,3.拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。组胺样作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。临床应用1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性 病。2.静脉滴注NA外漏酚妥拉明510mg+1
21、0ml生理盐水浸润注射。,2023/4/30,60,3.抗休克适用于感染性、心源性和神经性休克。目的：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。注意：用药前必需补足血容量与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,2023/4/30,61,4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。5.嗜铬细胞瘤的诊断嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降,2023/4/30,62,不良反应1.体位性低血压2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。3
22、.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌 增加。4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛,2023/4/30,63,妥拉唑林(tolazoline)药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。特点是：1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主。2.可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压。3.不良反应发生率高。,2023/4/30,64,（二）长效受体阻断药 酚苄明(phenoxybenzamine)酚苄明为人工合成品，口服吸收差，只有2030%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，常采用缓慢静脉注射给药。静脉注射后1h达高峰。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。,2023/4/30,65,药理作
23、用酚苄明与受体结合比较牢固，持久，为非竞争性受体阻断药。特点：1受体阻断作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持34天。具有显著的降压作用。心率加快：血管扩张反射；阻突触前2受体。,2023/4/30,66,临床应用1.外周血管痉挛性疾病2.抗休克3.治疗嗜铬细胞瘤4.良性前列腺增生引起的排尿困难。不良反应体位性低血压，心动过速，心率失常。,2023/4/30,67,二、1受体阻断药 a1受体阻断药对动脉和静脉上的a1受体有较高的选择性阻断作用，在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时，加快心率的作用较弱。临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等 主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗。,2023/
24、4/30,68,第二节 受体阻断药(-adrenoceptor blockers,-adrenoceptor antagonists),本类药主 要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。一、构效关系与药理作用构效关系化学结构决定了受体的结合力和内在活性。异丙基仲胺的基本结构与受体亲和力最强。,2023/4/30,69,药理作用1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,2023/4/30,70,(2)血管与血压短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨
25、骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,2023/4/30,71,(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代谢 糖原分解与、2受体激动有关，受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。,2023/4/30,72,普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，但可延长胰岛素降血糖时间及血糖水平的恢复，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受
26、体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。,2023/4/30,73,脂肪分解与1、3受体有关，受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。(5)肾素受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,2023/4/30,74,2.内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partial agonistic action),称为内在拟交感活性。,2023/4/30,75,3.膜稳定作用(membrane stabilizing activity)有些
27、受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。,2023/4/30,76,临床应用1.心率失常2.心绞痛3.高血压4.甲状腺机能亢机5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,2023/4/30,77,不良反应1.诱发或加重支气管哮喘2.抑制心脏功能，严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。3.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。,2023/4/30,78,二、受体阻断药的分类（一）1、2受体阻断药1.无内在活性的1、2受体阻断药,2023/4/30,79,普
28、萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25h。2.首关消除强，6070%；生物利用度低，仅为30%。3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。,2023/4/30,80,4.典型受体阻断药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。,2023/4/30,81,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)特点：1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物。3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。4.纳多洛尔在体内代不完全，主
29、要以原型从肾脏排泄，作用持久，t 1012h，每天给药一次。,2023/4/30,82,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）特点：1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。,2023/4/30,83,2.无内在活性的1、2受体阻断药 吲哚洛尔(pindolol,心得静)特点：1.受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。,2023/4/30,84,艾司洛尔(esmolol)特点：1.受体阻断作用较短，t 8min，但作用快，主要用于室上性心动过速。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。(二)1受体阻断药,2023/4/30,85,阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）特点：1.为选择性1受体阻断药，对2受体阻断作用较弱。2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。3.无内在拟交感活性。,2023/4/30,86,(三)、受体阻断药 拉贝洛尔(labetalol)特点：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比1受体强510倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适应于各型高血压病的治疗。,2023/4/30,87,
