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1、报告范围,这套幻灯片涵盖了2010美国糖尿病学会（ADA）年会中竞争产品和疾病相关数据的关键报告的信息，这些信息源于科学研究项目和竞争对手的专题讨论会对于2010ADA年会上赛诺菲万安特产品信息介绍，请参阅由全球医疗事务部门的内部和外部通信小组提供的材料,专题报告：“癌症与糖尿病、肥胖、胰岛素相关的争议”,糖尿病与癌症的流行病学JA Johnson,糖尿病及癌症的流行病学,糖尿病和癌症在老年患者中多发两者的发病率都在增加这些疾病之间的关系是复杂和多种多样的荟萃分析显示一些癌症与糖尿病相关,JA Johnson,癌症OR(95%CI)(糖尿病vs.非糖尿病）,风险降低,风险增加,糖尿病和癌症的共
2、同危险因素,癌症和糖尿病的ADA共识报告,Giovanucci E et al.Diabetes Care 2010;33:1674-85.,JA Johnson,Giovanucci E et al.Diabetes Care 2010;33:1674-85.,年龄,肥胖,性别,少体力活动,吸烟,饮食,酒精,增加糖尿病风险,增加癌症风险,男性体重指数（BMI）与癌症发生率,JA Johnson,肿瘤部位和类型 研究例数,食道腺癌 5甲状腺 4结肠 22肾脏 11肝脏 4恶性黑色素瘤 6多发性骨髓瘤 7直肠 18胆囊 4白血病 7胰腺 12非霍奇金淋巴瘤 6前列腺 27胃 8肺 11食管鳞癌
3、3,RR（每增加5kg/m2）,空腹血糖与癌症死亡率,韩国829,770名男性及468,615名女性的10年随访结果,空腹血糖 mmol/L(mg/dL),JA Johnson,Jee et al JAMA 2005;293:194,空腹血糖 mmol/L(mg/dL),年龄校正后HR,P值：男性0.003&女性为0.03,男性,女性,糖尿病会增加癌症死亡率不过,其他因素也混淆其中女性糖尿病患者减少乳腺钼靶摄影的频率这可能与肥胖有关某些增加胰岛素释放的治疗方案可能增加癌症发生风险例如：数据库研究中的磺脲类药物或外源性胰岛素,JA Johnson,糖尿病使癌症患者预后恶化,6000例女性乳腺癌患
4、者（55-79岁），加拿大安大略省，1995-2006,JA Johnson,Lipscombe et al.Breast Cancer Res Treat 2008.,生存概率,非糖尿病患者,糖尿病患者,风险比(HR):1.39,95%可信区间：1.22-1.59，P0.0001),糖尿病治疗与癌症死亡率,萨斯喀彻温省卫生数据库回顾性分析,JA Johnson,Bowker et al.Diabetes Care 2006.,随访5.4年（n=10,309)固定时间Cox回归分析二甲双胍作为参考组胰岛素补充作为协变量,磺脲类药物单药治疗,胰岛素补充,风险减少,风险增加,二甲双胍、胰岛素与癌症
5、死亡率,JA Johnson,Bowker et al.Diabetologia 2010.,随访5.4年（n=10,309)时变Cox回归分析磺脲类药物单药治疗作为参考组胰岛素补充剂量梯度风险,使用二甲双胍（与单用磺脲类比较）,校正后,与不使用胰岛素组比较（对照组）胰岛素3处方/年胰岛素3-11处方/年胰岛素12处方/年,风险减少,风险增加,JA Johnson：结论,糖尿病患者癌症风险增加的信号强烈而一致糖尿病患者癌症发生率增加糖尿病患者发生癌症后死亡率更高高血糖/高胰岛素血症、肥胖、健康行为等都可能对此产生影响增强胰岛素释放的治疗方案可能增加癌症风险相反，减少胰岛素释放的治疗方案可能降低
6、癌症风险尚有许多不能回答的问题,JA Johnson,糖尿病与癌症间的联系D LeRoith,糖尿病、肥胖与癌症间可能存在联系,D LeRoith,肥 胖,糖尿病,癌 症,营养素IGF-1廋素脂联素细胞因子趋化因子糖尿病？,高胰岛素血症高血糖症高脂血症,利用MKR小鼠模型研究糖尿病与癌症的关系,一个动物模型：MKR小鼠，该模型小鼠出现严重胰岛素抵抗，进而出现糖尿病，但不伴有肥胖因此，肥胖不会混淆其他变量的影响 雌性MKR小鼠尤其有用，因为其不会产生显著的高血糖或血脂异常（也是潜在混杂因素）这些小鼠的肌肉中产生胰岛素受体/IGF-1受体混合物LeRoith博士已使用这种模型探究高胰岛素血症与糖尿
7、病的关系,D LeRoith,从MKR小鼠实验得出的结论,高胰岛素血症促进MKR小鼠体内移植肿瘤的生长无高胰岛素血症的小鼠其肿瘤生长表现为单一病灶（肿瘤移植后）相反，有高胰岛素血症的小鼠其肿瘤生长更具弥漫性和侵润性试验性胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂治疗可抑制肿瘤生长胰岛素受体后酪氨酸激酶级联效应在肿瘤生长中可能发挥作用总之，内源性高胰岛素血症可能是人体肿瘤形成的重要驱动力,甘精胰岛素与癌症事实及谬论JM Lachin,背 景,近期有关甘精胰岛素与癌症风险的争论2009年6月9日在Diabetologia在线发表的4篇文章中有2篇提示，相对人胰岛素而言甘精胰岛素会增加癌症风险方法有严重缺陷（特别是
8、数据的丢失和胰岛素剂量的不当调整）14位糖尿病专家签署专家声明“考虑到已发布数据的价值，我们认为所有4篇发表的文章在研究方法学上均存在严重局限和缺点，从个体或总体上而言，这些局限的实质及其潜在重要性在于这些研究提供的结果不一致，不具有结论性，不能作为新的临床建议给到病人。”Dr M Riddle,USA 然而，因为这个问题，在全球范围内已迅速兴起甘精胰岛素对细胞增殖及癌症风险影响的研究热潮,Lachin JM,观察性研究通常存在的不足,没有随机化用统计校正来克服人口统计学/疾病参数（变量）的基线差异这种做法本身会引起新的偏倚许多潜在的偏倚来源选择性偏倚：用于比较的治疗组存在治疗方案构成上的差异
9、（也称为适应症混杂）混杂：测量范围外的变量可能（至少部分地）对观察结果有影响一个由混杂导致偏倚的例子：观察：咖啡饮用组较非饮用组癌症发生率更高但是：咖啡饮用组有更多的人吸烟这可以解释为何咖啡饮用组癌症风险高所以，吸烟程度差异是分析中的一个混杂因素,Lachin JM,Hemkens的甘精胰岛素研究,127,031例患者平均接触胰岛素时间为1.63年95,804例使用人胰岛素，23,855例使用甘精胰岛素年龄 18岁，无近期癌症史联用多种胰岛素或中途改变胰岛素种类的患者被剔除甘精胰岛素治疗使癌症风险降低：年龄/性别-校正后风险增加仅表现在进一步剂量校正后,Lachin JM,Lachin JM,
10、校 正,无校正年龄、性别年龄、性别、剂量,较少风险,较多风险,风险比（95%可信区间）,各种研究间的可重复性,观察性研究结果是否具有可重复性，这是考虑其在临床实践中是否适用的重要因素这不是通过年龄或性别的校正分析就能解决的问题（如Hemkens研究及当时发表在Diabetologia上的其他研究）,Lachin JM,德国 人v人胰岛素英国人v人胰岛素瑞典人v其他胰岛素苏格兰人v其他胰岛素随机组合v其他胰岛素随机化v人胰岛素,较少风险,较多风险,风险比（95%可信区间）,剂量校正是如何进行的(1),甘精胰岛素及人胰岛素的剂量分布不同多数使用甘精胰岛素的患者每日胰岛素摄入剂量较低人胰岛素的使用剂
11、量更加平均,Lachin JM,受试者%,胰岛素剂量,剂量校正是如何进行的(2),此统计模型评估无剂量差异情况下癌症风险率的不同因此，该模型在评估癌症风险时假定所有组别中的平均剂量或剂量分布完全相同,右图显示此模型计算出的平均胰岛素剂量 请注意平均剂量的尾端相对甘精胰岛素而言急剧上升，但和人胰岛素一致,Lachin JM,受试者%,胰岛素剂量,甘精胰岛素,平均,人胰岛素,剂量校正是如何进行的(3),甘精胰岛素增加癌症风险的情况仅在少数使用最高剂量的患者中出现剂量校正明显增大了高剂量组的影响这表明了为什么14%的风险降低（年龄和性别校正后）在额外的剂量校正后变成了14%的风险增加,Lachin
12、JM,剂量校正前,剂量校正后,比例（每100人年）,比例（每100人年）,胰岛素剂量,胰岛素剂量,剂量校正中存在的问题,Cox比例风险模型假设所有变量在结果得出前均被测得 Hemkens等人所使用的剂量信息取自部分患者罹患癌症后甘精胰岛素和人胰岛素的内在效力相似，为何不同组别的剂量会有不同？为何部分患者接受甘精胰岛素而其他选择人胰岛素可能受一些未测量因素的影响（例如：重度患者可能接受高剂量的甘精胰岛素）这种混杂情况无法在统计上作出调整，校正分析可能引起偏倚各组别间不同的选择标准可能会加剧这种偏倚，例如：Basal bolus疗法用于人胰岛素，而Basal only用于甘精胰岛素人胰岛素用于1型
13、、2型糖尿病患者，而甘精胰岛素只用于2型糖尿病患者 对于此类差异无法作出有意义的校正,Lachin JM,作者的结论,德国研究中的胰岛素剂量分布可能反映出符合队列选择标准的人群中的实际剂量分布不含剂量校正的分析更精确地反映出这类人群中使用甘精胰岛素和人胰岛素的相对风险无剂量校正的分析显示使用甘精胰岛素不会导致风险增加此项分析得到其他研究的证实甘精胰岛素剂量校正导致癌症风险上升是由于在14%接受超过40IU剂量的研究对象中42%的更高风险率这可能是由以下原因混杂所致：适应症、重要未测量变量的不平衡性或组间选择标准不相同尚没有其他研究着手衡量剂量对风险的影响，所以Hemkens数据中的这部分数据无
14、法重复总之，没有重复证据显示任何剂量的甘精胰岛素可能增加恶性肿瘤风险或与之相关,Lachin JM,Diabetologia报道的教训JS Skyler,Hemkens研究的主要局限性,接受高剂量胰岛素的患者组别间存在明显不平衡患者平均年龄较大（平均年龄69.5岁）缺乏糖尿病病程、血糖控制情况或体重/BMI的相关信息大量患者因在研究过程中改变胰岛素而被剔除无癌症种类的信息有关胰岛素剂量校正的问题（见之前的报告）,Skyler J,Diabetologia上其他研究的结果：瑞典,不增加任何癌症的风险RR 1.07(95%CI 0.91-1.27)有统计学意义地增加乳腺癌风险单独使用甘精胰岛素RR
15、 1.99(95%CI 1.31-3.03)联用甘精胰岛素及其他胰岛素RR 1.10(95%CI 0.77-1.56)全因死亡率风险降低单独使用甘精胰岛素RR 0.83(95%CI 0.71-0.96)联用甘精胰岛素及其他胰岛素RR 0.87(95%CI 0.77-0.97),Skyler J,Jonasson et al.Diabetologia 2009;50:1745-54.,Diabetologia上其他研究的结果：苏格兰,不增加任何癌症的风险（使用甘精胰岛素VS不使用）RR 1.02(95%CI 0.77-1.36)亚组中单独使用甘精胰岛素的风险增加单独使用甘精胰岛素HR 1.55(
16、95%CI 1.01-2.37)联用甘精胰岛素及其他胰岛素HR 0.81(95%CI 0.55-1.18)乳腺癌使用甘精胰岛素VS不使用RR 1.49(95%CI 0.79-2.83)单独使用甘精胰岛素（仅基于甘精胰岛素组中的6例事件）RR 3.39(95%CI 1.46-7.85)作者认为：“根据以上数据，我们认为在单独使用甘精胰岛素的亚组中癌症总体及乳腺癌的高发，更可能反映了分组偏倚，而不是甘精胰岛素本身的影响。”,Skyler J,Colhoun et al.Diabetologia 2009;50:1755-65.,Diabetologia上其他研究的结果：英国（THIN数据库）,胰岛
17、素本身增加各种癌症的风险RR 1.42(95%CI 1.27 to 1.60)甘精胰岛素与人胰岛素比较，总体癌症风险无显著差异RR 1.24(95%CI 0.90 to 1.70)甘精胰岛素与人胰岛素比较，乳腺癌风险无差异RR 0.86(95%CI 0.42 to 1.75),Skyler J,Currie et al.Diabetologia 2009;50:1766-77.,ORIGIN研究正在解决这一问题,在大规模、随机的ORIGIN研究中，追踪随访患者的癌症结果该试验将研究早期糖尿病患者或非糖尿病糖调节受损患者的早期胰岛素治疗效果ORIGIN数据安全监测委员会已对非开放数据进行评估，结
18、果显示没有理由担心癌症发生问题,Skyler J,Skyler J,早期甘精胰岛素,标准治疗,甘精胰岛素,甘精胰岛素,安慰剂,标准,处方,标准,处方+安慰剂,甘精胰岛素和癌症的其它相关数据,一项关于甘精胰岛素和人胰岛素的随机试验的汇总分析显示使用甘精胰岛素未增加癌症。和人胰岛素相比，甘精胰岛素和IGF-1受体的亲和力略高。然而，甘精胰岛素会大部分降解为活性代谢物，这些代谢产物的IGF-1受体亲和力低于人胰岛素。因此，使用相同浓度甘精胰岛素和其它胰岛素来检测受体刺激或促有丝分裂潜能是错误的。甘精胰岛素和IGF-1受体的亲和力比IGF-1本身低得多，而血液循环中IGF-1浓度远远高于甘精胰岛素。因
19、此，临床实际应用中甘精胰岛素不太可能刺激IGF-1受体。,围绕Diabetologia文章的健康担忧实质（1）,一些专业学会发表声明称患者不应该停止胰岛素治疗。然而，他们也发表了一些声明支持Hemkens研究的结论，即认为甘精胰岛素与癌症风险增高有关。EASD新闻报道：目前，EASD的杂志Diabetologia已经发表了四篇文章和一篇述评，都是关于甘精胰岛素（来得时）和癌症之间可能存在的联系。EASD建议患者不要停用甘精胰岛素（见以下网站信息）。如果你想了解更多信息，请咨询你的医生。http:/webcast.easd.org/press/glargine/glargine.htm,围绕Di
20、abetologia文章的健康担忧实质（2）,然而，大多数来自管理机构和专家们的新闻报道是慎重、并使大家安心的。当然，也有很多述评批评了Hemkens研究的研究设计和执行。,尽管如此，新闻报道中也不乏有令人害怕的故事。,一项来自意大利的关于甘精胰岛素和癌症的新研究,巢式病例对照研究，纳入1340例意大利佛罗伦萨居民随访76个月记录到112例癌症患者,总癌症发生率为1.9/100人-年癌症病例组甘精胰岛素的日平均剂量显著高于对照组平均值0.24(95%CI 0.10-0.39)vs.0.16(95%CI 0.12-0.24)IU/kg/天，P=0.036癌症发生和甘精胰岛素剂量0.3 IU/kg
21、/天相关。校正后OR值5.43(95%CI 2.18-13.53),P0.001作为一个连续变量，甘精胰岛素的剂量和癌症无相关性。甘精胰岛素的剂量和任何特定种类的癌症无相关性。其他胰岛素的剂量和癌症无相关性。,佛罗伦萨研究潜在的局限性,没有讨论如何对待转换胰岛素的患者。没有讨论如何处理使用一种以上胰岛素的患者。组间的重要差异癌症病例组与对照组相比，合并症分数更高，视网膜病变更少总的癌症发生率（1900/100,000）比Tuscany的标准化癌症发生率高。男性-399/100,000女性-303/100,000,糖尿病和癌症专家专家共识,美国糖尿病学会和美国癌症学会目前尚不清楚糖尿病和癌症之间
22、的关系是否：直接（如由高血糖引起）和潜在的因素有关，如胰岛素抵抗或高胰岛素血症由共同风险因素引起，如肥胖糖尿病病程的重要性尚不清楚长期降糖治疗使糖尿病和癌症之间的关系变得更为复杂糖尿病患者应该：进行健康饮食和体育锻炼根据个人的年龄和性别，进行适当的癌症筛查癌症风险的考虑不是选择降糖治疗的有效标准。,作者的结论,糖尿病和癌症的关系还有很多尚待研究的未知问题相关研究必须进行适当的设计和严格对照。好的流行病学研究很重要。最近Boyle等发表的关于赛诺菲安万特来得时的流行病学项目列表很有帮助。提示甘精胰岛素导致癌症的标题是毫无根据的、不必要的和未经证实的。,ADA 2010发表的关于胰岛素和癌症的数据
23、,背景：甘精胰岛素有活性代谢产物,甘精胰岛素注射后一部分转化为活性代谢物,IGF-1受体的亲和力比人胰岛素低促有丝分裂潜能比人胰岛素低,IGF-1受体的亲和力比人胰岛素略高促有丝分裂潜能比人胰岛素略高,甘精胰岛素与人胰岛素和IGF-1受体的相互作用,已有体外研究探讨甘精胰岛素，甘精胰岛素主要代谢物，胰岛素，IGF-1和IFG-2a 对人胰岛素受体或IGF-1受体的作用。用培养细胞表达的受体来研究胰岛素/IGF-1受体的自身磷酸化。自身磷酸化是胰岛素/IGF-1受体信号传导中的一个早期事件，可用于测量受体活性。用肿瘤来源细胞株检测促有丝分裂潜能。SAOS细胞来源于骨肉瘤MCF-7细胞来源于乳腺癌
24、用之前研究中1型糖尿病患者的储存血样检测代谢物MI在血循环中的浓度。,甘精胰岛素代谢产物的体外特性（1）,在活化胰岛素受体方面，甘精胰岛素及其代谢物略弱于人胰岛素。,EC50值(数字越低代表潜能越大)自体磷酸化 细胞增殖,甘精胰岛素代谢产物的体外特性（2）,在活化IGF-1受体方面，甘精胰岛素强于人胰岛素。但是，甘精胰岛素的潜能远远低于IGF-1本身。甘精胰岛素代谢物对IGF-1受体的作用弱于胰岛素。,EC50值(数字越低代表潜能越大)自体磷酸化 细胞增殖,甘精胰岛素代谢产物的体外特性（3）,类似的，在诱导表达IGF-1受体的培养细胞增殖方面，甘精胰岛素强于人胰岛素。同样的，甘精胰岛素的作用远
25、远低于IGF-1本身。甘精胰岛素代谢物促有丝分裂作用弱于人胰岛素。,EC50值(数字越低代表潜能越大)自体磷酸化 细胞增殖,甘精胰岛素主要代谢物在血液循环中的浓度,在15例甘精胰岛素治疗的1型糖尿病患者中，研究甘精胰岛素及其主要代谢物在血液循环中的浓度。血液循环中大部分有活性的胰岛素是代谢物M1。总之，这些数据和体外的数据不支持甘精胰岛素增加糖尿病患者的有丝分裂。,总胰岛素（甘精胰岛素+所有代谢产物）,血浆水平,甘精胰岛素+M2+任何不知的代谢产物,时间,总胰岛素（甘精胰岛素+所有代谢产物）,血浆水平,甘精胰岛素+M2+任何不知的代谢产物,时间,Insulin M1,台湾的回顾性登记研究,台湾
26、患者的回顾性登记研究:甘精胰岛素起始治疗(n=2844)中效/长效胰岛素起始治疗(n=2804)基线时无癌症,年龄至少20岁，随访2年甘精胰岛素组未增加癌症风险校正后的癌症风险比（甘精胰岛素vs.非甘精胰岛素）为0.79(95%CI 0.51-1.22)将发生癌症的患者包括在内的话，甘精胰岛素组校正后的死亡风险比未增高。HR 0.93(95%CI 0.35-2.51),另外两个关于甘精胰岛素促有丝分裂方面的体外研究,Liu S,2488-PO甘精胰岛素和人胰岛素促乳腺癌细胞株增殖的行为很相似该研究支持上述胰岛素和癌症之间的一般关系Yehezkel E,620-P和人胰岛素相比，甘精胰岛素激活IGF-1受体所需的浓度更低。甘精胰岛素可能长时间激活IGF-1受体。甘精胰岛素在血液循环中浓度较低，注射甘精胰岛素后，大部分是由其代谢物M1激活胰岛素受体。因此，企图比较相似浓度的完整甘精胰岛素和人胰岛素的研究解释起来很困难。,
