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1、概 要,流行性感冒(简称流感）是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一；据统计，流行性感冒每年的发病率为10%30%；WHO：每年5%-10%成年人、20%-30%的儿童罹患流感，虽然多数流感患者可以自愈，但仍有300万-500万的重症患者，造成约25万-50万人死亡。流行病学最显著的特点是：突然爆发，迅速蔓延，播及面广；流行性感冒的发病率高，人群普遍易感；流行性感冒并发症发生率高，并且可以引起死亡，死亡者大多为年迈体衰、年幼多病或有慢性基础疾病者；目前认为抗病毒治疗是流行性感冒控制的重要手段；早期诊断对开展有效的特异性病原学治疗有重要意义。,流感的危害,流行
2、性感冒的流行病学调查结果显示：每年全世界大约有300 万人死于流行性感冒病毒；美国每年约有21万人死于流行性感冒相关疾病,其中80%一90%是64 岁以上的老年人；其他高危患者患流行性感冒的病死率增加40 倍,而同时患有肺炎和心血管疾病则死亡风险增加800 倍；流行性感冒对老年人和年轻人所造成生命质量的影响和身体机能的损害大大增加。,流感大流行,流行性感冒指南,现有指南2002年 流行性感冒临床诊断和治疗指南（草案）2008年 流行性感冒诊断标准（卫生部）2009年-2010年 甲型H1N1流感诊疗方案（4版）2011年 流行性感冒诊断与治疗指南,存在问题,流感病毒的变迁病毒的耐药新药的出现
3、中华医学会呼吸分会、人民卫生出版社、中国临床医生杂志社组织相关专家结合我国流感流行病毒株类型和耐药情况共同编写了“合理应用抗流感病毒治疗药物专家共识”，用于指导我国流感患者的抗流感病毒药物的使用。,病原学,流行性感冒病毒（简称流感病毒）属于正粘病毒科，是一种RNA病毒，包括甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。甲型流感病毒根据其包膜中血凝素（H）和神经氨酸酶（N）的不同，又分为不同的亚型，其中H有18个亚型，N有11个亚型。乙型流感分为B/Yamagata和B/Victoria两系，变异较少发生，仅引起局部地区的流行。丙型流感病毒的抗原最稳定，主要导致散发感染，可以感染人和猪。,流感病毒是主要病原
4、体,流行季节，因流感样症状就诊的发热患者中，67%是由流行性感冒病毒引起的；流行季节，监测到的病毒中，80%是流行性感冒病毒。,流感病毒的复制,近年来我国流感病毒流行情况,我国近5年来的流感病毒株主要为2009年的甲型H1N1、H3N2和乙型流感病毒。2009年第40周至2010年第1周监测数据显示，全国以甲型H1N1病毒为主要流行株，2010年第2周至29周以乙型流感病毒流行为主，甲型H1N1病毒逐渐减少，至2010年第30周A（H3N2）超过其他流感病毒成为主要流行株。2013年和2014年4月份之前，2009年的甲型H1N1为主要流行株，同时合并A（H3N2）和乙型流感的流行2014 年
5、4月至9月份主要的流行株为A（H3N2）,临床表现,流感因患者的年龄、免疫状态、慢性基础疾病状态而有不同的表现。典型流感症状表现为突然起病，发热，伴有全身肌肉关节酸痛、头痛、畏寒等全身症状，咳嗽、咽喉疼痛、鼻塞、流涕。部分患者尤其是学龄前儿童以呕吐、腹泻为主要症状，婴幼儿患者可以出现高热惊厥、感染性休克。多数患者发热等全身症状在3-4天后消退，但咳嗽、乏力恢复较慢，通常需要1-2周。流感病毒可以引起原发性病毒性肺炎，导致呼吸困难，甚至急性呼吸窘迫综合征。流感病毒可以引起其他组织器官的损害，如心肌炎、心包炎；无菌性脑膜炎、横断性脊髓炎、局灶性神经功能紊乱、急性感染性脱髓鞘性神经根神经病（格林巴利
6、综合症）；肌炎、横纹肌溶解综合征等。,疾病严重程度分类,轻症流感：有流感样症状，如发热、咳嗽、咽喉疼痛、鼻塞、流涕、头痛、肌肉疼痛等，但没有气短和呼吸困难。有胃肠道症状包括腹泻、呕吐，但没有脱水的表现。重症病例：呼吸困难、呼吸急促、低氧血症；下呼吸道感染的X线表现（如肺炎）；中枢神经系统受累；严重脱水；肾功能衰竭；感染性休克；多脏器衰竭；横纹肌溶解和心肌炎等。慢性基础疾病的恶化：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性肝病、肾功能不全、糖尿病、其他心血管系统疾病如心力衰竭。任何需要住院治疗的患者，包括并发的细菌性肺炎。,病原学检查,快速流感诊断试验（Rapid Influenza Diagnostic T
7、est,RIDT）：检测病毒抗原，15分钟可以获得检测结果。检查标本来源于咽试子、鼻试子、鼻咽或气管抽吸物中的粘膜上皮细胞。敏感性较低（62.3%），特异性较高（98.2%）。阴性结果不作为排除标准。逆转录聚合酶链反应（real-time RT-PCR或RT-PCR）：病毒RNA，4-6小时内获得结果，能够快速区分病毒的类型，其敏感性和特异性均较高，是确诊流感的主要方法。病毒分离培养：传统的细胞培养方法需要3-10天的时间，快速的培养加鉴定方法（shell vial culture）仅需1-3天即可完成病毒的鉴定。在流感流行季节病毒分离培养主要用于常规的病毒学监测。血清学实验：检测流感病毒特异
8、性IgM和IgG抗体，单次检测结果不作为流感诊断标准，动态检测流感病毒特异性IgG水平用于流行病学调查或研究，恢复期较急性期有4倍以上升高有回顾性诊断价值。,诊断,确诊标准 具有临床表现，以及以下一种或以上病原学检测结果阳性者，可以 确诊为流感：流感病毒核酸检测阳性（采用real-time RT-PCR或RT-PCR方法检测）快速流感诊断实验阳性，结合流行病学史综合判断流感病毒分离培养阳性恢复期流感病毒特异性IgG抗体水平较急性期呈4倍或4倍以上升高,诊断,临床诊断标准 1）流感流行季节，以下情况应考虑流感的可能：发热伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸系统症状发热伴原有慢性肺部疾病急性加重成年患者住院
9、前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热性呼吸系统疾病。婴幼儿和儿童发热，未伴有其他症状和体征 儿童患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热伴或不伴有呼吸系统疾病。老年人（65岁）新发生呼吸系统症状，或原有呼吸系统症状加重，伴或不伴发热重症患者出现发热或低体温2）在一年中的任何时期，出现急起发热伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸道症状，并且有相关的流行病学史。,流感样症状治疗中应特别关注高危人群,高危人群指患流行性感冒后可能出现病情较重，病死率较高的人群。包括：,年龄5岁的儿童（年龄2岁更易发生严重并发症）；年龄65岁的老年人；妊娠期妇女；伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病，心血管
10、系统疾病、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制；肥胖者(体重指数BMI30，BMI=体重(kg)/身高m2)；集体生活于养老院或其他慢性病疗养机构的人员。,流感样症状治疗中应特别关注高危人群,美国国立卫生研究院(NIH)和国家过敏与感染疾病研究所(NIAID)的高危人群限定:年龄大于50 岁;有慢性心血管疾病、肺部疾病或代谢性疾病(如糖尿病等);有肾功能不全、贫血症、哮喘或免疫功能低下;护理中心或慢性病护理中心的人群;有呼吸道疾病的儿童或小于6 个月的婴儿。,表1 发生重症流感的高危因素,高危人群漏诊的危害,对于高危人群的流感样症状漏诊和不治疗的
11、危害极大：超额死亡；原发病治疗失败；并发症的发生严重的临床症状额外的医疗费用,流感样症状不及时治疗的后果,症状长期得不到改善甚至持续恶化引发严重的并发症病程延长基础疾病恶化加大病毒在家庭等公共场所传播的风险增加患者经济负担增加医疗资源的投入,对流感样症状进行抗病毒治疗的益处,迅速降低患者体内病毒的滴度显著减少病毒的排出，切断传染源避免病毒在医院、家庭和社区内的传播短时间内迅速缓解发热症状迅速减轻流感症状，缩短患病时间减少抗菌药物和对症药物的使用量，降低住院率和死亡率避免不必要的隔离,小结,流行性感冒是对公共健康危害极大的传染性疾病；鉴于病原学诊断的繁琐、成本、尤其是时间限制,流行性感冒的早期诊
12、断要依靠临床诊断，不能等待病原学检查结果；流感样症状的主要病原体是流行性感冒病毒；流感样症状应尽早使用抗病毒治疗；流感样症状的诊断和治疗应关注高危人群；流感样症状的诊断应结合流行病学史和临床症状。,流感治疗原则,根据病情严重程度评估以确定治疗场所（住院或在家）；尽早使用抗病毒药物治疗；现有神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物在发病48小时内使用效果最优，超过48小时仍然有效，但疗效有所下降；慎用抗菌药物；合理使用对症治疗药物。,抗病毒药物应用指征,高度怀疑流感或确诊为流感的患者符合以下条件应进行抗病毒治疗。重症流感，不论是否有疫苗接种史，不论是否存在发展为重症流感的高危因素（表1）均应尽早积极抗流感病
13、毒治疗。门诊轻症患者，合并发展成为重症流感的高危因素，发病时间不到48小时，应在发病48小时内给予抗流感治疗；如果发病时间超过48小时，症状没有改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。门诊轻症患者，没有发展为重症流感的高危因素，发病时间不到48小时，为缩短病程、降低并发症也可以抗病毒治疗；发病时间超过48小时，症状没有改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。对于具有流感样症状的重症患者，均应尽早抗流感病毒治疗，不必等待病原学检测结果；,早期抗病毒治疗对预后和转归的影响,抗流感病毒药物,神经氨酸酶抑制剂奥司他韦扎那米韦帕拉米韦那尼纳米韦M2离子通道阻滞剂金刚烷胺金刚乙胺阿比朵尔,
14、抗病毒药物作用机制,新药研发技术中国医药发展讨论会,Page.26,抗病毒药物,神经氨酸酶抑制剂：作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制,对甲、乙型流感均具活性，在我国上市的有三种帕拉米韦（静脉注射剂）、磷酸奥司他韦（口服胶囊剂）、扎那米韦（鼻喷剂）M2离子通道阻滞剂：阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制,但仅对甲型流感病毒有抑制作用。包括金刚烷胺和金刚乙胺两个品种，副作用大：神经系统不良反应有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等，多见于金刚烷胺；胃肠道反应有恶心、呕吐。,神经氨酸酶抑制剂,奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。在2009年甲型H1N1流感
15、流行期间，获得美国FDA紧急使用授权后三种NAI均有在儿童中超适应症使用的报道，使用中未发现与药物相关的严重副作用。对于重症流感，增加药物剂量（奥司他韦300/d，帕拉米韦600ml/d）可以获得较好的疗效。抗病毒治疗的推荐疗程均为5天，对于重症流感，疗程可以延长至10天以上。帕拉米韦和奥司他韦的临床疗效相当，由于是静脉给药，因此更适合用于重症流感患者以及幼儿的抗病毒治疗。,神经氨酸酶抑制剂,目前在我国上市的神经氨酸酶抑制剂共有三种：帕拉米韦（Peramivir）：静脉注射剂，300mg/日，一次给药，由解放军军事医学科学院和广州南新制药有限公司共同研发，2013年上市；磷酸奥司他韦（Osel
16、tamivir）：口服胶囊剂，75mg/次，BID，连用5天，罗氏公司生产；扎那米韦（Zanamivir）：鼻腔吸入剂，葛兰素史克公司生产。,M2离子通道阻滞剂,主要药物：金刚烷胺、金刚乙胺仅用于治疗甲型流感，对乙型流行性感冒无效；几乎100%的流行性感冒病毒对金刚烷胺和金刚乙胺产生了耐药，且耐药在用药后迅速出现，并且出现交叉耐药；药物的临床副作用较多，金刚烷胺和金刚乙胺具有神经毒性，神经系统不良反应包括焦虑、注意力不集中、头痛等；胃肠道反应有恶心、呕吐，对肝、肾功能不全者，还容易产生蓄积毒性；目前已被FDA禁止使用。,耐药现状及抗病毒药物选择,神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶第275位氨基
17、酸的H275Y突变是导致奥司他韦和帕拉米韦抗病毒敏感性下降的主要原因。这种耐药突变主要发生在季节性流感A（H1N1），2007-2008年来自WHO的资料显示，季节性流感A（H1N1）对奥司他韦耐药率在欧洲最高，达到25%，中国香港的耐药率为12%。,耐药现状及抗病毒药物选择,烷胺类流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变是导致流病毒对此类药物耐药的原因。2003-2004年耐药病毒从1994-1995年的0.4%增加到12.3%。我国国家流感中心的数据显示，2009甲型H1N1、A（H3N2）、A（H7N9）对此类药物100%耐药，2009年4月1日至9月20日季节性流感A(H1N1)耐药
18、比例也达到43.8%。,耐药现状及抗病毒药物选择,2009年甲型H1N1流感逐渐变为新的季节性流感，之前季节性流感A（H1N1）导致的感染已明显减少，我国近5年季节性流感A（H1N1）的检出率不到5%。WHO对2012-2013年收集到的11387株流感病毒进行NAI耐药检测，这些病毒所占比例分别为A（H3N2）45%，2009甲型H1N1 21%，乙型流感B/Yamagata系19%，B/Victoria系15%，所有病毒对奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和那尼纳米韦的总耐药率仅为0.2%，奥司他韦的耐药率稍高也仅为0.3%。2013-2014年，北半球超过10000株病毒检测结果显示，对奥司他
19、韦和扎那米韦敏感性降低的病毒不到1%，这些耐药病毒主要呈散发分布，偶有可疑聚集性感染的报道，但没有流行的证据。我国国家流感中心检测的数据同样显示，近5年我国流行的流感病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性保持在99%以上。,共识,对于所有怀疑流感的重症患者，均应尽早抗流感病毒治疗，不必等待病原学检测结果。对于怀疑流感且存在发展为重症流感高危因素的轻症患者，发病不到48小时，应在发病48小时内开始抗病毒治疗。对于怀疑流感且存在发展为重症流感高危因素的轻症患者，发病超过48小时，症状没有改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。对于怀疑流感轻症患者，没有发展为重症流感的高危因素，发病时间不到48h，为为
20、缩短病程，降低并发症也可以抗病毒治疗；发病时间超过48h，症状没有改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。,共识,5.NAI在孕妇中应用安全性的资料有限，但现有研究尚未发现严重的副作用，鉴于流感有可能对孕妇和胎儿造成的严重后果，应尽早使用NAI进行抗病毒治疗。6.我国近5年流行的病毒对烷胺类药物耐药率为100%，目前这类药物不能用于流感的经验性抗病毒治疗。目前抗病毒治疗应首选神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。,新一代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦,中国自主研发的国家1.1类新药，由广州南新制药有限公司和军事医学科学院毒物药物 研究所开发。2013年4月在中国获批上市，
21、适用于儿童及成人的甲型、乙型流行性感冒。,帕拉米韦的临床试验,由中日友好医院牵头，北京大学人民医院、北京朝阳医院、浙江大学附属第一医院等23家单位参加对帕拉米韦进行了多中心、随机、双盲双模拟、多剂量、阳性药和安慰剂平行对照（1:1:1:1）临床试验。入组标准：男性及女性，18 岁且65 岁；进行入选筛查时发热，体温37.5（腋下）；出现至少一个任何程度的（轻、中、重度）呼吸系统症状；出现至少一个任何程度的（轻、中、重度）全身症状；所有症状开始不超过 48 小时；发热始于 48 小时之内；流感快速抗原检测（RAT）阳性；签署书面的知情同意书。,退热时间快：帕拉米韦300mg组退热中位时间为19.
22、8小时、对照组退热中位时间为23.7小时，差异显著，P 0.05。,临床试验结果退热时间快,给药后，帕拉米韦组的发热比例较对照组明显减少；90%以上患者2天内可停止反复发热，与对照组比较，差异显著性，P0.01。,临床试验结果发热人群比例低,疾病中位持续时间分析：帕拉米韦300mg组与对照组比较，可缩短疾病中位持续时间14h,差异显著，p0.05,临床试验结果病程显著缩短,帕拉米韦的安全性,试验中未发生严重的不良反应 最常见不良反应是血甘油三脂升高，停药后可恢复；其次是胃肠道反应。,帕拉米韦的用法用量,成人患者（18岁以上）：一般用量为300mg，单次静脉给药，滴注时间不少于30分钟。严重并发
23、症的患者，可用600mg，单次静脉给药，滴注时间不少于40分钟。症状严重者，可每日给药一次，每次剂量300-600mg，连续1-5天。另外可以根据年龄和症状等酌情减量。儿童患者一般用量为每次10mg/kg，1次/日，单次静脉给药，滴注时间 30分钟以上，也可以根据病情，采用连日重复给药，但不宜超过5天。单次给药量的上限为600mg。,总结,流行性感冒是严重危害公共健康的传染性疾病；流感样症状的主要病原体是流行性感冒病毒；鉴于病原学诊断的繁琐、成本、尤其是时间限制,流感早期诊断及其治疗仍要依托对“流行性感冒疑似病例”作出的临床诊断；流感样症状应尽早使用抗病毒治疗；流感样症状的诊断和治疗应关注高危人群；目前主要的抗病毒药物是神经氨酸酶抑制剂。,谢谢！,
