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1、1,20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。,回顾国内外严重事件,反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件,2,孕激素事件1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。,回顾国内外严重事件,3,20世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万人，药
2、物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增加，原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、多粘菌素、阿斯匹林等可发生耳毒性。,回顾国内外严重事件,4,不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用”药物。知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用“恐惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿。,目前孕妇用药存在两种不良倾向,5,药物的胎盘转运胚胎发育及生理特点药物致畸性、致癌性、致突变性妊娠期常用药物的作用小 结,本讲主要介绍,6,胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：“全
3、”或“无”。,药物的囊胚转运,一,药物的胎盘转运,7,简单扩散：高浓度 低浓度易化扩散：借用载体从高浓度 低浓度主动转运：低浓度 高浓度特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用,药物在胎盘内转运方式,8,药物理化性质，易穿过胎盘 胎诱性高 分子量小（小于600-1000碳单位）离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘 胎盘面积增大（月份增加）绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10）血流量大母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降药物结 合力下降游离药物上升易穿过胎盘 半衰期 血容量,影响胎盘转运因素,9,从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段：孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryoni
4、c state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就是说此时胎儿最易发生畸形。,二,胚胎发育,10,11,受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由 细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡，因而不会出现致畸现象。受精后15-25天间：中枢神经系统分化。受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。受精后24-40天间：眼、下肢分化。受精60天后：器官分化趋完善，许多已分化完成。受精90天后：全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但 其它结构上畸形仍可能发生（显微镜
5、下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。,胚胎及胎儿生理特点,12,13,药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育 畸胎药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞致畸、致癌、致突变作用机制相似，且相互交错一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂 大多可致癌。,三,药物致畸性、致癌性、致突变性,14,不发育（如肾不发育）发育不全（幼稚子宫、腭裂）发育过度（多指趾）骨骼发育异常（副肋、骨化不良）残留结构（甲状腺骨导管、肛门膜）分离不能或成管状结（并指趾、食管闭锁）愈合不良（脊柱裂）不典型分化副器官或异位器官代谢性疾病（酶的缺陷）功能性
6、疾病行为障碍,畸形的分类,15,（缺乏完善的理论，可能与下面一个或几个方面有关）突 变：核苷酸序列错乱、染色体畸变（断裂、缺失、移位）干扰细胞有丝分裂：改变细胞增殖速度（高剂量放射线）妨碍核酸合成和功能：许多抗生素、抗癌药缺少生物合成所需正常前体物质、基质和辅酶能源改变：缺少供给内生能源（ATP的产生）酶的损害渗透压失衡,致畸的机制,16,孕卵期（胚胎发生期）：受精后最初两周，一般而言是不会受致畸原的影响。胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，受害因素最敏感，胎儿最易变成畸胎。第3周：胚胎有头尾之分、CNS、心准备开始发育 第4周：眼、四肢 第5周：头和脊柱骨骼、肌肉前体 第6周：耳、牙齿
7、第7周：腭 第8周：外生殖器胎儿期：一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。,致畸的阶段,17,胚胎期不同器官发育时间不同，速度不同，所以诱发畸变的时间亦不同,18,A类：此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。B类：此类药物对动物或人类无明显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无 人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉 素属于此类。C类：在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎 等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大 于危害的情况下应用。D类：对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药
8、物应用时，应给予“警告”，例如抗癫痫治疗时用药。X类：动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如 治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。,药物对胎儿的影响,美国FDA将药物对胎儿影响的程度不同，分五类：,19,1抗菌药：青霉素（B）庆大霉素（C）卡那霉素（D）氨苄西林（B）新霉素（C）链霉素（D）先锋VI（B）氯霉素（C）妥布霉素（D）头孢噻肟（B）新生霉素（C）金霉素（D）克林霉素（B）万古霉素（C）土霉素（D）红霉素（B）林可霉素（B）,2抗结核药：乙胺丁醇（B）异烟肼（C）利福平（C）对氨水扬酸（C）3抗真菌药 制霉菌素（B）咪康唑（C）克霉唑（B）
9、两性霉素（B）,部分妊娠期用药分组附录,20,4抗寄生虫药：甲硝唑（B）奎宁（C）六六六（B）乙胺嘧啶（C）5抗病毒药：阿昔洛韦（C）利巴韦林（X）余刚烷胺（C）阿糖胺苷（C）6抗组织胺药：雷妮替丁（B）苯海拉明（C）西米替丁（B）异丙嗪（C）7心脏药：毒毛花苷G（B）地高辛（C）羊地黄（C）,8心血管：甲基多巴（C）利血平（D）硝酸甘油（C）卡托普利（C）硝普钠（C）9解热止痛：阿司匹林（C/D）10麻醉：芬太妮（B/D）海洛因（B/D）哌替定（B/D）吗啡（B/D）11抗惊厥药：硫酸镁（B）卡马西平（C）苯巴比妥（D）,部分妊娠期用药分组附录,21,孕妇能否服用,22,部分常用药对胎儿的影
10、响,23,1雌、孕激素1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化1958-1965年50282例孕妇前瞻性研究：孕3月后服女性激素和避孕药有引起胎儿心脏畸形危险过去一直认为孕前3月，不主张口服避孕药和其它激素近来研究并无发现此类药物任何致畸危险,四,常见药物的作用的研究结果,24,2雄激素,对发育中女性胎儿雄性化孕前13周服用可引起唇裂或腭裂曾报道“丹那唑”有上述作用,25,女性外阴男性化,阴蒂肥大,26,Jick等首次报道应用杀精子剂避孕可使后代畸形危险升高。462例孕妇前4个月应用杀精子剂，438例在末次月经前1月使用，结果23例婴儿畸形，占5%，对照组4.5%，无显著差异。L
11、inn等对12440例孕妇研究：避孕方法与致畸率无明显联系。美科学调查局研究：无论孕前、后使用杀精子剂与致畸无明显相关。,3杀精子剂,27,癫痫患者孕期服用，胎儿致畸率增加一倍。主要腭裂、唇裂、先心病。原因除药物外，疾病本身、基因转位等。,4抗惊厥药,28,常用于治疗痤疮。比较明显致畸药物。研究：154例孕早期使用，21例新生儿缺陷，12例自身流产，95例选择性流产，26例正常。目前研究：畸形率25%，另25%出现智力延迟。典型模式：颜面、心脏、甲状腺，中枢神经畸形。,5维甲酸,29,治疗牛皮癣致畸与维甲酸，尤是中枢神经服用此药6月内不能受孕,6阿维甲酯,30,正常剂量不存在致畸产前5000I
12、U/d口服不会任何危险用量超10000IU/d，畸形儿发生率增加畸形：骨骼、并指（趾），颅缝增宽等,7维生素A,31,到目前为止，镇静剂致畸作用尚存争论，一项前瞻性研究中发现无致畸作用。在多数临床上，利弊很难说清。基本遵循以下原则：精神科用药前，详问病史，可靠避孕 用药过程妊娠首先考虑终止 精神病患者，妊娠可使病情趋稳定，可早孕时停药 维持治疗，剂量减1/2或2/3 各精神科药物中锂盐禁用,8神经精神系统药物,32,研 究：孕3月前服用过锂制剂217例孕妇，25例出现畸 形，占11.5%，18例心血管异常，6例为罕见的 obstein异常（肾小管上皮变性坏死），正常人 群发生率1/20000。
13、建 议：孕期锂制剂治疗应改变，以免胎儿受损。,9锂制剂,33,丙基硫尿嘧啶和他巴唑皆能通过胎盘，可能引起某种程度的胎儿甲状腺肿。他巴唑曾被认为与新生儿头皮缺陷有关，且母亲副作用较多。丙基硫尿嘧啶是目前首选药。放射性碘在孕12周后才能被胎儿甲状腺摄取，131I、125I对胎儿甲状腺都无明显危险。甲状腺素无致畸作用。,10甲状腺和抗甲状腺药,34,洋地黄制剂易通过胎盘进入胎儿体内。迄今尚无洋地黄致胎儿畸形报道。足月时母体与胎儿血浆药物浓度相同，所以母体洋地黄中毒，胎儿也可中毒，甚至死亡。,11洋地黄,35,甲基多巴广泛用于孕期慢性高血压，无报道有异常影响。肼苯哒嗪也无发现致畸作用。,12抗高血压药
14、,36,-肾上腺素能阻滞剂。理论上可增加子宫收缩，但一直不支持，可能子宫壁上2受体为非特异。无致畸作用。多项研究表明：孕期服用，宫内发育迟缓，低体重儿发生率升高。,13心得安,37,M T X：人类发现的致畸药物（较多异常，头颅缺陷，末端异常），尽管发生率很低。阿斯匹林：用于肾移植和系统性红斑狼疮患者。研究80例孕早期接受治疗者发现异常，发生率并未升高，2例新生儿白血球减少，1例小于孕龄，余正常。研 究：孕早期使用化疗药物，自然流产及其它缺陷发生率增加。孕后期化疗使发育迟缓。,14抗肿瘤药及免疫抑制剂,38,茶碱及氨茶碱治疗孕期哮喘是安全的，无致畸作用。肾上腺素孕早期应用有较轻致畸作用。特普他
15、林用于早产，亦可用于治疗哮喘，无致畸作用。去甲肾上腺素无致畸报道。,15止喘药,39,所有甾体激素都能某种程度通过胎盘。强的松和氢考可被胎盘灭活，胎儿中浓度仅为母体10%。地塞米松仅少部分被胎盘灭活。所以，强的松和氢考常用治疗哮喘，地塞米松促进肺成熟。无致畸作用。,16皮质醇类激素,40,可通过胎盘。可能引起甲状腺肿，足以引起新生儿呼吸阻滞，必须警惕。服治疗咳嗽药时，确认不含碘化物。,17碘化物,41,维生素B6：曾报道25mg 3次/日 治疗早孕恶心、呕吐有效，未发现致畸。甲 复 安：常和B6合用，无发现致畸作用。乘 晕 宁：无发现致畸作用，报道29%病人有副作用，如乏力。氯 丙 嗪：没有认
16、为能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚存争议。,18止吐药,42,常与常用药“扑尔敏”联系。实验研究得出：仅发现溴苯吡胺增加致畸率（10/65），其它 药并无此效果。有 报 道：孕后2周应用与早产儿晶体后纤维增生症有关。,19抗组织胺药,43,回顾性研究：腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。所以，血管收缩剂只缓解普通症状，并不影响病程，孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。,20血管收缩剂,44,青霉素、氨苄、阿莫西林对孕妇是安全的。多中心合作研究：3546例孕妇头3月应用，不增加致畸率。新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等，还没有确切临床经验证明其安全性。,21青霉素等,4
17、5,研究：5000名志愿者实验表明，头孢克洛、头孢氨苄，头孢拉定等药物增加畸形发生，其它头孢菌素无此结论。若有必要：头孢菌素可作为孕早期妇女一线药。,22头孢菌素,46,研究：调查1455例孕早期接触磺胺类药新生儿，无致畸性，缺乏6-磷酸脱氢酶孕妇慎用，因其有剂量依赖毒性，导致红细胞自溶。口服易吸收，迅速通过胎盘，胎血浓度为母血50-90%，近分娩时，磺胺药可引起胎儿溶血，因胎红细胞相对缺乏谷胱甘肽。,23磺胺类：,47,经常用于治疗泌尿系统感染孕早期服用无致畸作用,24复方新诺明,48,可迅速通过胎盘与成长中骨骼及牙齿中钙离子牢固螯合这种螯合使骨骼生长障碍、牙质发育不良孕妇大剂量使用四环素有
18、明显肝毒性,25四环素类,49,先天性耳聋一般与孕期链霉素、卡那霉素有关。耳毒性最小剂量报道：孕早期1g链霉素，2周1次，8 周后即产生毒性。除耳毒性，无致畸作用。,26氨基糖甙类,50,常用：异烟肼，对一氨水扬酸、利福平、乙胺丁醇尚无证据具有致畸作用,27抗结核药,51,有报道，红霉素无致畸作用。有报道，依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素无此现象。婴儿血浆浓度为母亲5-20%，所以有学者提出，患梅毒孕妇，用青霉素治疗胎儿，红霉素治疗母亲。,28红霉素类,52,实验研究表明：无论孕早期、晚期不会引起先天性缺陷。回顾性研究表明：动物在菌血症中使用甲硝唑会产生突变导致癌症，但在人身上无证实。
19、所以，许多研究者反对孕妇应用，起码在孕早期后才用。,29甲硝唑,53,制霉菌素无法通过皮肤，粘膜吸收，所以局部应用无致畸作用。咪唑在阴道给药时，仅少量吸收。孕期使用克咪唑等无报道致畸作用，但确需用时，最好孕3月后。,30抗真菌药,54,无显著致畸作用。研究：5773例孕妇，予固定剂量咖啡，无发现与先天缺陷有关，但大剂量情况下，有一定影响。显示7-8杯咖啡/天（1杯咖啡合100mg咖啡因）与纸体重儿，自发流产、早产、死产有关。母亲饮用咖啡降低吸收，可导致母胎贫血。,31咖啡因,55,母体饮酒会导致胎儿酒精综合征，包括新生儿肉眼可见精神发育迟缓。1990年，胎儿酒精研究组定出胎儿酒精综合症诊断标准
20、，只要一个符合，即可确诊。生前或生后生长迟缓。面部异常，包括小睑裂、人中小或缺失、内眦皮裂、鼻梁扁平、鼻长度较短、上唇，面部发育迟缓。中枢神经功能障碍，包括小头畸形，不同程度记忆退化等。这不仅仅是酒精所引起胎儿病理变化，而是母体孕期大量酗酒结果。,32酒精,56,母亲服用抗惊厥药，新生儿致畸率是其它的2倍。孕期有维甲酸暴露史的婴儿，致畸率25%，另25%精神发育异常。Vit B6 25mg，3次/日，是孕早期恶心、呕吐安全有效的治疗效量。大多数抗生素孕期应用均安全。头孢菌素和磺胺孕早期应用有一定危险；孕中晚期服用四环素可致胎儿牙齿脱色；氨基糖甙类可致胎儿耳毒性。服用止痛剂量阿司匹林，抑制血小板功能，延长凝血时间。因此，孕期最好更换其它止痛药物。胎儿酒精综合症发生在孕妇严重酗酒情况下，饮酒的安全量尚无定论。,33关键点：,57,既要慎重、又要合理明确指征、权衡利弊必须熟悉各种药物性能及对孕产妇、胎儿的影响 不可随意用药，可用可不用，一律不用可能对胎儿损害药物，权衡利弊尽量选无害或毒性小的药物尽量避免用新药，不主张用偏方、秘方必须使用明显对胎儿有毒性药物时，注意观察反应,小 结,五,58,
