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1、主要内容,慢性肾脏疾病（CKD）的诊断与治疗蛋白质氨基酸代谢限制蛋白饮食与酮酸科罗迪的产品优势科罗迪的市场定位,题西林壁苏轼,横看成岭侧成峰，远近高低各不同。不识庐山真面目，只缘身在此山中。,慢性肾脏疾病诊断与治疗篇,慢性肾脏病概述,慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease）由于其发病率高、起病隐秘、持续进展、死亡率高、治疗费用高等疾病特点，已经成为全球性公共健康问题。国际肾脏病学会预测全球慢性肾脏病的发病率在10%左右，2010年全球用于CKD的治疗费用将超越1万亿美元，预计2015年全球约3600万人死于慢性肾脏病引起的心血管疾病。CKD已成为21世纪全球需要面对的最严重医
2、学挑战之一。,我国CKD诊疗现状,人口众多，CKD发病率于国际持平！由于国内高血压、糖尿病的新发患者逐年增多，导致CKD的新发患者数逐年上升！国内医疗工作者对CKD认知普遍不足！缺乏延缓CKD进展的治疗方式！,美国的CKD的流行病学,美国第三次国家健康与营养调查结果显示,美国慢性肾脏病患病率高达11%，1-5期慢性肾脏病患病率分别达到3.3%、3.0%、4.3%、0.2%、0.1%。,普华和诚科技发展有限公司,中国尚无详细的CKD流行病调查结果,北京CKD流行病调研：北京石景山区CKD发病率9.3%专家观点：中国CKD3期以后的发病率约为0.08%（约100万人）中国CKD4期以后的发病率约为
3、0.03%（约40万人）中国CKD新发患者数量以每年10%的速度增长,CKD标准,肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月,有或无肾小球滤过率(GFR)下降,可表现为下面任何一条:1.病理学检查异常;2.肾损伤的指标:包括血、尿成分异常或影像学检查异常3.GFR60 ml/(min1.73m2)3个月,有或无肾脏损伤证据依靠是否存在肾损伤证据和肾小球滤过率(GFR)综合判断,CKD分期,CKD0期：出现可能损伤肾脏的诱发因素，如高血压，糖尿病，肥胖，GFR增加 90 ml/(min1.73m2)CKD1期：肾损伤期，GFR正常或增加 90 ml/(min1.73m2)CKD2期：肾损伤期，GFR轻
4、度下降 6089 ml/(min1.73m2)CKD3期：GFR中度下降 3059 ml/(min1.73m2)CKD4期：GFR严重下降 1529 ml/(min1.73m2)CKD5期 肾衰竭 15 ml/(min1.73m2)(或透析),CKD的治疗思路,CKD诊疗的核心问题,CKD是一种慢性进展性疾病！延缓CKD进展是决定CKD治疗成败的最关键环节！目前，延缓CKD进展的有效手段单一，在CKD早中期（0-3期）使用ACEI/ARB类药物，在CKD中晚期（2-4期）采取LPD+复方a-酮酸方案！,CKD的治疗思路,延缓CKD进展,使用ACEI/ARB类药物,LPD+复方a-酮酸,复方a-
5、酮酸的独占市场,酮酸市场评估,开同中国市场08年全国销量约1,500,000盒，其中北上广占总销量的50%，估算中国大约有3万CKD患者在长期服用开同，占现在中国CKD3-4期总人数的3%！,肾脏的结构,外形:两个、蚕豆状、拳头大小位置：腹膜后脊柱两侧结构：肾皮质肾髓质肾盂输尿管肾动脉肾静脉,肾脏的微细结构,收集管,肾小球,肾小管,入球小动脉,出球小动脉,过滤生成尿液的基本单位，200万个。潜力巨大，受损后很难再生,近曲小管,远曲小管,髓袢,肾脏能为我们做什么?,排出代谢废物,调控血压,平衡水分及电解质,调控血液pH,合成红细胞生成素,合成肾素,维生素D3,CKD的临床表现,早期（CKD1-2
6、期）：急性肾炎综合征：血尿、蛋白尿、水肿、高血压急进型肾炎综合征：血尿、蛋白尿、肾功能减退肾病综合征：“三高一低”大量蛋白尿（24小时尿蛋白定量3.5g）、高血压、高度水肿、低蛋白血症（血浆白蛋白30g/L）,CKD的临床表现,晚期（CKD3-5期）：慢性肾衰综合症：消化系统：厌食，恶心，呕吐，出血和溃疡血液系统：肾性贫血，血小板和凝血机制异常心血管系统：高血压、心衰神经系统：神志异常（肾性脑病）皮肤：骚痒，牛奶咖啡色样皮肤骨骼系统：甲旁亢、低钙高磷血症（肾性骨病）其它：水电解质紊乱，酸碱失衡（高血钾、代谢性酸中毒）,CKD的治疗,预防：治疗危险因素（戒烟、戒酒、控制血压）原发病治疗：激素（强
7、的松、甲基泼尼松龙）免疫抑制剂（环磷酰胺、爱诺华、骁悉、FK506）血浆置换、免疫滤过延缓CKD进展治疗：早期：CKD1-3期降低蛋白尿（ACEI、ARB、酮酸）控制血压（ACEI、ARB、CCB）晚期：CKD3-4期低蛋白（LPD）+酮酸（KA）饮食控制血压（CCB、BB）,CKD治疗,并发症治疗：肾性贫血（EPO+铁剂+叶酸+Vit B12）代谢性酸中毒（小苏打-碳酸氢钠）钙磷代谢紊乱（a-骨化三醇或活性Vit D3+碳酸钙）心脑血管并发症（高血压、冠心病、心力衰竭、脑卒中）替代治疗血液透析（HP）腹膜透析（CAPD）肾脏移植,蛋白质氨基酸代谢篇,蛋白质营养的重要性,维持细胞、组织的生长、
8、更新和修补2.参与多种重要的生理活动 催化（酶）、免疫（抗原及抗体）、运动（肌肉）、物质转运（载体）、凝血（凝血系统）、神经递质等。3.氧化供能 人体每日18%能量由蛋白质提供。,成人每日最低蛋白质需要量为3050g，我国营养学会推荐成人每日蛋白质需要量为80g。,蛋白质生理需要量,蛋白质的基本结构,由氨基酸构成氨基酸的一般公式:,COOH,H-C-NH2,R,氨基,羧基,合成蛋白质的氨基酸：12种非必需氨基酸，8种必需氨基酸营养价值取决于必需氨基酸的数量、种类、量质比。,蛋白质的营养价值,氨基酸代谢库,氨基酸代谢概况,+,氨 的 代 谢,氨是机体正常代谢产物，具有毒性。体内的氨主要在肝合成尿
9、素(urea)而解毒。正常人血氨浓度一般不超过 0.6mol/L。,低蛋白饮食疗法与酮酸篇,高蛋白饮食：1.2克/公斤体重/天营养不良感染尿毒症毒素：如甲状旁腺素持续蛋白尿代谢性酸中毒(血液或体内酸性增高)血酯高,加速CKD进展的因素,高蛋白/氨基酸诱导肾脏高滤过,支链氨基酸低蛋白饮食酮酸,c AMP,胰高血糖素,2,1,1+2,增加肾脏血流高滤过,Lang et al.(1995),Sem.Nephrol.15,415-418,Wada et al.(1991):Am J Physiol.,260,787-792,BCAA and AA对GFR的影响,*,*,*,AA-mix:氨基酸混合物;
10、BCAA:支链氨基酸*p 0.05/*p 0.01,*,*,Fouque等对 6个临床试验,890例病人,进行荟萃分析 发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对危险为0.54(95%可信区间，P0.002)(Br Med J 1992;304:216),荟萃分析结果,荟萃分析结果,Pedrini等对5个临床试验(包括MDRD试验)1413例非DN病人及108例 DN病人进行荟萃分析发现低蛋白饮食治疗后,非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险为0.67(95%可信区间,P=0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险为0.56(95%可信区间，P=0.001)（Ann Intern Med 1996
11、;124:627）,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD)研究A,MDRD试验A,N Engl J Med.1994;330:877-84.,P=0.009,低蛋白饮食组的GFR下降的斜率较普通饮食组患者小28%,CKD营养不良发生率,慢性肾功能不全代偿期 无统计数据慢性肾功能不全失代偿期 1040%腹膜透析患者 1856%:重度8%；轻、中度32.6%血液透析患者 轻度45%；中度21%；重度10%,营养不良的危害,科罗迪的双重作用,配合限制蛋白质饮食，改善营养状态；转化体内废物氮，减轻肾脏负担。,营养治疗的必要性,限制蛋白饮食必须配合酮酸 延缓肾脏病进展 减轻尿毒症症状 提高生存率,-0.392
12、 0.068 ml/min/monthb,-0.250 0.072 ml/min/montha,-0.533 0.074 ml/min/monthb,蛋白摄入量每减少0.2 g/kg/d GFR下降每年减慢9.6%(GFR25-55ml/min)GFR下降每年减慢29%(GFR13-24ml/min),MDRD试验B,TESCHAN et al.(1998):Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease:a reanalysis of the MDRD feasibility stu
13、dy.Clin.Nephrol.,50,273-283,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD)研究B,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识,限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰竭的一个重要环节在实施低蛋白饮食、尤其极低蛋白饮食治疗时，为防止营养不良，建议给病人同时补充复方-酮酸制剂或必需氨基酸制剂补充复方-酮酸制剂在延缓肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂,指南推荐的CKD营养治疗方案,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识实用糖尿病杂志,2005(5):3-6,分期12 34 5,ESRD(15)肾衰,RRT,HD,CAPD,蛋白(g/kgBw/d)酮酸(g/kgBw/d),0.6,0.12(1片科罗迪/5kg体重
14、),15-29,30-59,60-89,90,GFR,限蛋白饮食,低蛋白饮食+酮酸透析前CKD(非糖尿病),1.2/1.3,0.075/0.12,开放饮食+酮酸,合并营养不良的HD,CAPD,封3,CKD营养治疗方案,0.8,/,0.6/0.4,0.12/0.2,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识实用糖尿病杂志,2005(5):3-6,血透/腹透（HD/PD）,治疗时间短小分子毒素清除效率高脱水充分两次治疗间隙对生活方式的影响最小能迅速纠正异常的血清值,血液透析优点,抗凝问题间歇性治疗，不符合生理过程，心血管系统改变大营养不良的问题心脑血管事件发生率高,血液透析缺点,社会回归性很好（在家进行）去医院次
15、数少(病情稳定后每月一次)不需要体外循环 心血管系统稳定性好 不用抗凝，使用于糖尿病患者 中分子毒素清除率较好 适用于老年人、小儿,CAPD优点,透析19,最主要缺点：腹膜炎小分子物质清除率低（透析不充分）蛋白质丢失多，应加强营养透析液中含糖，高脂血症、肥胖症不适用长期使用会导致腹膜纤维化透析管的并发症 皮下窦道感染 出口部感染 透析液漏出,CAPD缺点,透析21,血透和腹透的比较,透析和正常肾的不同之处,透析是为肾衰病人清除身体中蓄积的水分和代谢废物的过程，只能替换部分而非所有的肾功能。,营养不良对残余肾功能影响,营养不良可使肾脏GFR下降和肾血流量下降肾素-血管紧张素系统、激肽、前列腺素、
16、肾上腺素参与营 养不良对肾功能的影响晚期营养不良可出现低蛋白血症，进而出现血容量及心输出量下降肾功能下降或透析不充分又可加重营养不良,GFR下降,透析不充分,RBF下降,增加住院率，延长住院时间 临床预后差，心衰、心梗等并发症严重而多发 肾功能恶化进展加速，生存期缩短。血清白蛋白每降低1g,死亡率升高6%伴随营养不良的患者进入透析后，死亡率比营养状况良好的患者会明显增高,营 养 不 良 的 其 他 危 害,透析患者营养不良极为常见,DIALYSIS&TRANSPLANTATION VOLUME 29,NUMBER 10 OCTOBER 2000(614-619)CHINESE NURSING
17、RESEARCH February,2003 Vol.17 No.2B（189-190）,血液透析,20-60,腹膜透析,18-56,蛋白：HD 1.2g/kg体重/d CAPD 1.0g/kg体重/d,能量：30-35kcal/kg体重/d,酮酸推荐剂量：1片/5-8kg体重/d,国际专家顾问委员会共识关于透析患者蛋白/能量摄入以及酮酸/氨基酸补充的建议,Am J Nephrol 2006,26(suppl 1):1-28,糖尿病肾病（DN/DKD）,CKD的病因,DM是导致ESRD的最主要原因,United States Renal Data System.Annual data repo
18、rt.2000,0,100,200,300,400,500,600,700,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,透析患者人数,DN的临床特点,尿白蛋白排泄率（UAER)的改变肾小球滤过率(GFR)的改变,蛋白尿进展与DN肾功能恶化,肾萎缩,微蛋白尿,高灌注,出现肾病症状,大量蛋白尿,氮质血症,一级预防,二级预防,三级预防,尿蛋白(g/24 h),20,60,110,160,1,2,3,4,5,ESRD,GFR(ml/min/1.73m2),诊断糖尿病,联合科罗迪显著改善DN预后,Teplan et al,Klin Biochem Met 2003;2:70-73,
19、科罗迪+ACEI+低蛋白饮食延缓DN病程,GFR(ml/min/1.73m2),月,LPD+EPO+KA,LPD+EPO,LPD,P0.01,科罗迪+低蛋白饮食+EPO对DN远期预后的影响,Teplan;Wien Klin Wochenschr 2001;113:17-18,661-669Am J Kidney.Dis 2003;41(Suppl.1)S26-S30,糖尿病肾病饮食方案,低蛋白饮食+科罗迪+高碳水化合物饮食,蛋白入量从出现显性蛋白尿起即应减少饮食蛋白，推荐蛋白入量0.8g/kgd从GFR下降起，应实施低蛋白饮食，推荐蛋白入量0.6g/kgd，并可同时补充复方a-酮酸制剂 0.1
20、2g/kgd,中国糖尿病防治指南慢性肾脏病营养治疗专家共识,CKD营养治疗方案（糖尿病肾病）,科罗迪产品优势篇,酮酸处方资料,【通用名】复方a-酮酸【成份】本品为复方制剂，含4种酮代氨基酸钙、1种羟代氨基酸钙和5种氨基酸。其组份为：消旋酮异亮氨酸钙67mg，酮亮氨酸钙101mg，酮苯丙氨酸钙68mg，酮缬氨酸钙86mg，消旋羟蛋氨酸钙59mg，赖氨酸醋酸105mg，苏氨酸53mg，色氨酸23mg，组氨酸38mg，酪氨酸30mg。【适应症】配合低蛋白饮食，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。通常用于肾小球滤过率低于每分钟25ml的患者。低蛋白饮食要求成人每日蛋白摄入量为40
21、g或40g以下。【用法用量】口服。一日3次，一次48片，用餐期间整片吞服。必要时遵医嘱。此剂量是按70Kg成人体重计算的。,酮酸处方资料,【药理毒理】本品可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟氨基酸不引起残存肾单位的高滤过，并可改善肾性高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的后果。【不良反应】可能发生高钙血症。如出现高钙血症，建议减少维生素D的摄入量。如高钙血症持续发生，将本品减量并
22、减少其他含钙物质的摄入。【禁忌】高钙血症和和氨基酸代谢紊乱。遗传性苯丙酮尿患者使用本品时，须注意本品含有苯丙氨酸。【注意事项】本品宜在用餐期间服用，使其充分吸收并转化为相应的氨基酸。应定期监测血钙水平，并保证摄入足够的热卡。,科罗迪的成分,a酮酸的药理作用,-酮酸优于必需氨基酸,KA EAA-酮酸和必需氨基酸的复方，仅含必需氨基酸，含氮量低 含氮量高 结合血中BUN,合成EAA 无 不改变肾脏血流动力学，改变肾脏血流动力学 不引起高滤过 引起高滤过，损害残存肾单位 纠正甲旁亢和钙磷代谢紊乱 无 配合低蛋白饮食，临床疗效显著弱于-酮酸 显著延缓慢性肾脏病进展,低蛋白饮食+科罗迪的益处,减轻氮质血
23、症，改善代谢性酸中毒补充机体所缺氨基酸，改善蛋白质代谢减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢增加脂酶活性，改善脂代谢降低血磷，增加血钙，减轻继发性甲亢,慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识,低蛋白饮食科罗迪可改善代谢性酸中毒,KA,低蛋白饮食科罗迪提高胰岛素敏感性,+KA,低蛋白饮食科罗迪可改善脂代谢紊乱,许多研究显示，应用KA的极低蛋白饮食的患者血胆固醇和甘油三酯水平降低，血浆高密度脂蛋白（HDL）水平升高，血脂指标显著改善，趋于正常,+KA,*,*,*,*,*,*,*p0.05*p0.01*p0.001*p0.005,患者数 46 30 27 17 23 21 持续时间（月）6 18 24 12 3 6 饮
24、食 LPD+KA LPD+KA LPD+KA VLPD+KA LPD+KA VLPD+KA,低蛋白饮食科罗迪可纠正继发性甲旁亢,-0.392 0.068 ml/min/monthb,-0.250 0.072 ml/min/montha,-0.533 0.074 ml/min/monthb,蛋白摄入量每减少0.2 g/kg/d GFR下降每年减慢9.6%(GFR25-55ml/min)GFR下降每年减慢29%(GFR13-24ml/min),补充-酮酸/EAA对肾脏病进展的影响,TESCHAN et al.(1998):Effect of KA-AA-supplemented VLPD on t
25、he progression of advanced renal disease:a reanalysis of the MDRD feasibility study.Clin.Nephrol.,50,273-283,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD)研究B,CKD营养治疗方案,分期12 34 5,ESRD(15)肾衰,RRT HD,CAPD,Stage 3=47,000/百万人口,蛋白(g/kgBw/d)酮酸(g/kgBw/d),0.8,/,0.6,0.12(1片科罗迪/5kg体重),0.6-0.4,0.12-0.2,15-29,30-59,60-89,90,GFR,限蛋白饮食(非糖尿病),低
26、蛋白饮食+酮酸透析前CKD(非糖尿病),1.2-1.3,0.075-0.12,开放饮食+酮酸,2005修订版,合并营养不良的HD,CAPD,需要量 成人 科罗迪(IOM/DGE)mg/kg bw/d mg/60 kg bw/d c KA/AA 60 kg bw%酮酸/氨基酸(mg/tablet)(12 tablets/d)(IOM/DGE)异亮氨酸 191,14058 696 61亮氨酸 422,52087.4 1,049 42缬氨酸 241,44073.2 878 61苯丙氨酸+酪氨酸 331,98090.5 Tyr+Phe 1,086 53组氨酸 14 84038 456 54赖氨酸 38
27、2,28075 900 40蛋氨酸+半胱氨酸 191,14052Met 624 55苏氨酸 201,20053 636 53色氨酸 5 30023 276 90钙 1,000 50 600 60,科罗迪有效补充每日氨基酸和钙的需要量,IOM Institute of Mecidine of the National Academies,2002DGE Deutsche Gesellschaft fr Ernhrung,2000,科罗迪是中国人的自豪！,万生药业是全球唯一一家同时拥有酮酸原料及复方a-酮酸片生产技术的企业科罗迪片剂出厂需经过双重质量控制，质控标准高于国外原研产品科罗迪是国内首家复
28、方a-酮酸制剂，正在申请国家专利,科罗迪出厂质量控制标准高于国外原研产品,国外原研产品出厂质控标准：以氯化钙为参照物，计算出每片钙离子总的溶出量,限定标准为60%以上科罗迪成品出厂质控标准：分别以酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮苯丙氨酸钙为参照物分别计算每片中酮（或羟）代氨基酸钙的溶出量，限定标准为75%以上,科罗迪酮酸原料的相关物质测定,使用液相色谱仪,记录色谱图,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5%)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。通过测定保证，科罗迪酮酸原料中单种杂质的含量在0.5%以下，杂质总含量在1%以下,科罗迪
29、与开同比较,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,药片大小的比较,药片大小的比较,雪特分散片技术的三大缺陷,不规范：技术质量标准未经国家药监局审批不过关：溶解时间需3分钟以上溶解后，杯底部会存在超过1cm的不明成分物质沉淀服用后，口中会存在奶味与氨基酸臭味的混合味道不合理：速溶技术应用于复方酮酸片并未有效减轻患者的服药程序及不便，最佳的服用剂型应为无色无味的咀嚼片,科罗迪与雪特比较,科罗迪的市场定位篇,CKD的治疗思路,延缓CKD进展,使用ACEI/ARB类药物,LPD+复方a-酮酸,复方a-酮酸的独占市场,复方a-酮酸的市场定位,CKD0-2期复方a-酮酸改善氨基酸代谢，降低CKD患者蛋白尿产生复方a-酮酸改善氨基酸代谢，保护肾脏CKD2-4期复方a-酮酸改善CKD患者营养状态（尤其是进行LPD饮食者）复方a-酮酸改善CKD患者钙磷代谢紊乱CKD5期复方a-酮酸保护残余肾功能，改善透析患者微炎症状态,医生公认的最强适应症,普华和诚科技发展有限公司,谢谢大家的聆听！,
