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1、第一节-内酰胺类抗生素,1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、新型-内酰胺类抗生素,一、青霉素类,-内酰胺环,母核：6-APA,(一)天然青霉素【来源】由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。,青霉素G penicillin G,青霉素G,【理化性质】临床用其钠盐、钾盐 水溶液很不稳定,不耐热,需现用现配，随时用完。严禁在其水溶液中加入其他任何药品！,【体内过程】,口服易被胃酸破坏,不宜口服；肌注吸收快而完全；作用快，维持时间短。主要分布于细胞外液；不易通过血脑屏障,炎症时较易进入血脑
2、屏障。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。,抗菌作用对G+菌作用强，对G-菌作用弱，是繁殖期杀菌药1.抗菌谱：窄 对G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌敏感，对G-杆菌不敏感，对立克次体无效。,脑膜炎双球菌,金葡菌 白喉杆菌,放线菌 梅毒螺旋体,2.抗菌机制,1.抑制转肽酶青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制黏肽合成酶，抑制粘肽合成，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂。2激发细菌自溶酶活性，促进菌体裂解、死亡。,抗菌机制,【抗菌特点】,1、对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱（对已合成的细胞壁无影响）；2、对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱，（因细
3、胞壁粘肽少，胞浆渗透压低）。3、对人和动物无毒性，对真菌无效。,（1）产生水解酶 细菌产生内酰胺酶（青霉素酶）使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。（2）改变PBPs 结构改变或产生新的PBPs。（3）药物不能到达靶位 内酰胺酶与抗生素迅速结合，使药物不能达到靶位。,3、耐药机制,临床应用 对青霉素敏感菌引起的感染均为首选。G+球菌：溶血性链球菌感染：肺炎球菌感染：如大叶性肺炎、中耳炎等 金黄色葡萄球菌：疖、痈、脓肿、败血症等,咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与链霉素或庆大霉素合用。,2.G-球菌：淋球菌：淋病；脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜
4、炎,大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。,3.G+杆菌引起的感染：,破伤风、白喉、炭疽病、气性坏疽，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。,4.放线菌病、螺旋体引起的感染,梅毒、钩端螺旋体、回归热。治疗梅毒除早期轻症者，应采用大剂量治疗。,不良反应,1.过敏反应：发生率0.7%-10%。最严重的是过敏性休克，发生率0.004%-0.04%。常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿、呼吸困难、血压下降、循环衰竭。,过敏性休克的防治措施：(1)详细询问过敏史，有过敏史者禁用；(2)注射前必须做皮试，(反应阳性者禁用）；(
5、3)避免饥饿时注射，初次注射后观察30分钟；注射用药液应现配现用，并随时用完；用药前应备好急救器材和药品。,:,抢救：一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或 im 0.1%AD 0.51.0ml，严重者稀释后静注，必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药。,2.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。3.局部刺激：im引起局部疼痛、红肿、硬结。,(二)半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，价廉，敏感菌感染的首选药。但抗菌谱窄，不耐酸，不耐酶，易过敏。故进行结构改造得到多种耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。,2
6、.耐酸耐酶青霉素,1.耐酸:可po，但不耐酶,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。,3.广谱青霉素 对G+、G-均有杀菌作用,氨苄西林：对G+不及青霉素G，肠球菌青G 对G-杆菌如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效(主要 用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染)。耐酸不耐酶，可口服(但不完全，仍需注射给药）易透过血脑屏障：G-杆菌脑膜炎+三代头孢皮疹发生率高。,阿莫西林（羟氨苄青霉素）：特点：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似；血药浓度高，易进入
7、支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。,5.主要用于G-菌的青霉素类,美西林、匹美西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。,4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强；不耐酸不耐酶。,半合成青霉素的分类特点及用途,分类及药名 特点,2、耐酸耐酶类 苯唑西林 氯唑西林,抗菌谱似P-G而抗菌作用较弱 耐酸，PO.易吸收，但有胃肠道反应耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌有效,3、广谱类 氨苄西林 阿莫西林,对G+菌弱于P-G，对G-菌作用强，对厌氧菌有效，但对绿杆菌无效 耐酸不耐酶有胃肠
8、道反应,4、抗绿脓杆菌广谱类 羧苄西林 磺苄西林,广谱，对绿脓杆菌作用强不耐酶，不耐酸偶见皮疹等不良反应,二、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物与青霉素G比较：化学结构相似，均有一个内酰胺环，抗菌机制相同。繁殖期杀菌药 优点：抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应少。,头孢菌素类药物：第一代：头孢氨苄（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢拉定（先锋）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）、头孢他定、头孢曲松（菌必治）第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,抗菌作用：抗菌谱广（对革兰氏阳性、阴性球菌(除肠球菌),
9、革兰氏阳性杆菌,革兰氏阴性杆菌(除绿脓杆菌)均有效）抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应少抗菌机制:与青霉素相似临床应用：主要用于抗青霉素的金葡菌及-杆菌所致的呼吸道，泌尿道感染以及败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。,作用特点：对G+菌：第一代第二代第三代 对G一菌：第三代第二代第一代 肾毒性：第一代第二代第三代（无）对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、G一菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定。,临床应用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉。对绿脓杆菌、厌氧菌无效。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。,第
10、三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染、混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定（为抗绿脓杆菌最强的抗生素）、头孢曲松（治疗各种性病的首选药）,第四代：用于第三代头孢菌素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。,不良反应过敏反应:与青霉素有部分交叉过敏,但发生率低肾损害:肾小管变性坏死（第一代）,三、新型-内酰胺类 抗生素,（一）碳青霉烯类：高效广谱耐酶代表药物：亚胺培南、美罗培南（可单用）,用于多重耐药菌引起的严重感染,（四）单环-内酰胺类：代表药：氨曲南、卡芦莫南窄谱，需氧 G-杆菌包括绿脓杆菌强，与青霉
11、素无交叉过敏。,（二）头霉素类：代表药物，头孢西丁 与二代头孢相似，广谱、耐酶，用于厌氧菌、需氧菌引起的混合感染（三）氧头孢烯类：代表药：拉氧头孢、氟氧头孢。与三代头孢相似，尤其对厌氧菌作用强，用于厌氧菌、需氧菌的混合感染。,四、-内酰胺酶抑制药,克拉维酸(clavulanic acid)+阿莫西林 奥格门汀；+替卡西林 替门汀 舒巴坦(sulbactam)+氨苄西林 优立新 他唑巴坦+派拉西林他唑星 主要用于耐药菌感染,思 考 题,1.青霉素G的主要不良反应及防治措施。2.内酰胺类抗生素的抗菌机制和耐药机制。3.头孢菌素的优点，比较每类头孢菌素的作用特点？,第二节 大环内酯类、林可霉素类及其
12、他抗生素,一、大环内酯类 红霉素(erythromycin)麦迪霉素 吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素(azithromycin)罗红霉素 克拉霉素(clarithromycin)乙酰麦迪霉素,大环内酯类,红霉素结构式,大环内酯类抗生素是以1218元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质。,红霉素(erythromycin)碱性化合物体内过程不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物广泛分布于各组织、体液中难通过血脑屏障胆汁排泄，胆汁中浓度高。,红霉素是由红色链丝菌培养液中分
13、离出来的一种抗生素，1952年发现，1953年首次上市。,抗菌作用1、抗菌谱 与青霉素相似略广，属窄谱抗生素2、抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。（快速抑菌剂）3、耐药性：靶位结构的改变，细菌合成甲基化酶，50S亚基甲基化；产生灭活酶；增强外排机制,临床应用 主要用于耐青霉素或对青霉素过敏者,呼吸道及软组织感染。治疗支原体肺炎、军团菌病、白喉带菌者、弯曲杆菌肺炎或肠炎、沙眼衣原体感染的首选药。,临床应用,首选药,支原体肺炎,弯曲杆菌肺炎或肠炎,白喉带菌者（预防用）,衣原体感染（妊娠期泌尿生殖道感染 婴儿衣原体肺炎 新生儿衣原体眼炎）,嗜肺军团菌肺炎,替换药,链球菌、破伤
14、风感染治疗,青霉素过敏患者,拔牙或术后、细菌性心内膜炎的预防,克林霉素,不良反应1、局部刺激性:po 胃肠道反应;ivgtt0.1%,缓慢滴注，否则引起血栓性静脉炎；2、肝损害：酯化红霉素更易引起；3、少数出现过敏反应,罗红霉素（roxithromycin)-严迪克拉霉素(clarithromycin)诺邦阿奇霉素(azithromycin)舒美特,新一代大环内酯类,特点抗菌谱较广抗菌作用明显增强口服吸收好，耐酸、血药浓度高体内t1/2延长，均属长效制剂有良好的抗菌后效应,临床用于敏感菌致呼吸道、软组织、泌尿生殖系统、消化道感染，可替代-内酰胺类和红霉素进行治疗。不良反应少,临床应用,抗菌谱与
15、红霉素相似抗菌活性较弱耐酸，可口服，吸收后释放出螺旋霉素，组织浓度高，维持时间长用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染,其他大环内酯类,乙酰螺旋霉素：acetylspiramycin,二、林可霉素类抗生素,口服吸收差，生物利用度低。分布广泛,特别是骨组织浓度高,克林霉素 clindymycin,林可霉素 lincomycin,为林可霉素的衍生物，抗菌作用更强,药动学,抗菌谱与红霉素相似（1）有效：肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌及大多数金葡菌、大多数厌氧菌、衣原体。（2）无效：G-杆菌、肺炎支原体。,抗菌谱,与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶而抑制 蛋白质合成 克林霉素 红霉素 氯霉素,作
16、用靶位完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位 呈拮抗作用。细菌对三种药物有交叉耐药性。,作用机制,用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染。需、厌氧菌引起的混合感染。敏感的G+引发的呼吸道，关节，软组织，骨组织，胆道等感染及败血症，心内膜炎等。金黄色葡萄球菌急慢性骨髓炎 厌氧菌感染。,首选药,临床应用,不良反应胃肠道反应严重者出现伪膜性肠炎（po万古霉素、甲硝唑可防治）,万古霉素、去甲万古霉素,三、万古霉素类,口服不吸收肌注引起剧烈疼痛和组织坏死需稀释后缓慢滴注给药,药动学,仅对G+球菌高度敏感 近年发现对耐甲氧西林金葡菌（MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），有强大杀菌作用，得到重视。,抗菌谱
17、,小资料：,英国1961年首次发现。在全球范围内流行。耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题 甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。,耐甲氧西林金葡菌,作用机制,阻碍细菌细胞壁合成，繁殖期杀菌药,对甲氧西林耐药葡萄球菌敏感几乎所有的G-菌及分枝菌属对其耐药。与其他抗生素尚无交叉耐药。,耐药性,用于甲氧西林耐药葡萄球菌严重感染：肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿 对万古霉
18、素敏感的耐青霉素肺炎球菌感染克林霉素引起的假膜性肠炎,临床应用,毒性较大：耳毒性、肾毒性，血浆浓度过高 可致耳聋和肾衰竭。,不良反应,第 三 节 氨基糖苷类及多粘菌素类抗 生 素,链霉素、卡那霉素、庆大霉素、西梭霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素等抗生素在化学结构上都是具有氨基糖分子与非糖部分的苷元结构而成的苷,因此统称氨基糖苷类抗菌素.,一、氨基糖苷类抗生素,（一）氨基糖苷类共性,为有机碱，制剂均为硫酸盐,【体内过程】1.口服难吸收 肌注注射吸收迅速，治疗全身感染;2.主要分布于细胞外液;在肾皮质及内耳淋巴液浓度较高;可通过胎盘屏障，孕妇慎用；不易透过血脑屏障，中枢神经系统感染无效；
19、3.在体内不被代谢,主要以原形从肾排泄 尿中浓度高，治疗泌尿系感染。,治疗肠道感染：肠炎、菌痢（庆大）,用于胃肠道消毒：肠道手术前消毒,2.抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成,抑制细菌蛋白质合成的全过程而杀菌。始动阶段：抑制70s始动复合物的形成。肽链形成阶段：与30s亚基结合，使mRNA密码错译。终止阶段：抑制肽链的释放。增加胞浆膜通透性 抑制细胞膜上蛋白质合成 离子吸附作用,【抗菌作用】1.抗菌谱：主要对需氧G-杆菌、耐药金葡菌、结核杆菌有强大抗菌活性；,抗菌特点：为静止期速效杀菌剂。对需氧菌有效，对厌氧菌无效。抗生素后效应（PAE）长。首次接触效应（FEE），即首次接触药物，细菌被迅速杀死。在
20、碱性环境中抗菌活性增强。,3、耐药性：细菌产生钝化酶，改变氨基糖苷类抗菌素的结构，使药物灭活。钝化酶包括乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶,敏感G-杆菌所致的全身感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道感染等；对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需合用第三代头孢菌素；,口服用于消化道感染、肠道术前准备局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。,【临床应用】,1.耳毒性(第八对脑神经损害)前庭神经损害:眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和 共济失调耳蜗听神经损害:耳鸣、听力下降、耳聋,【不良反应】,耳毒性机制：内耳淋巴液中药物浓度过高,导致内耳毛细胞的细胞膜钾钠离子泵障碍,使毛细胞功能受损。,不可逆的、永久性耳聋！,密
21、切观察耳毒性早期症状：眩晕、耳鸣（避免与抗组胺药、镇静剂合用）定期进行听力监测和血药浓度监测疗程10天避免与可增强其耳毒性的药物合用,如速尿、万古霉素、红霉素等,耳毒性预防措施：,2.肾毒性：出现蛋白尿、管形尿、尿红细胞,严重可发生氮质血症及无尿。药物在肾中浓度高，造成肾小管坏死。预防：定期检查肾功能；疗程不超过10天；避免与有肾损害的药物合用（一代头孢、万古霉素等）；肾功能不良者禁用。,3.神经肌肉阻断作用：,与剂量及给药途径有关静注快,合用肌松剂、全麻药时明显 机理:药物与突触前膜“钙结合部位”结合,使Ca2+下降,阻止Ach释放,引起呼吸肌麻痹。抢救：可用钙剂或新斯的明抢救.,4.过敏反
22、应:皮疹,发热,偶见过敏性休克(尤以链霉素易引起，发生率仅次于青霉素G),（二）常用药物链霉素（Streptomycin，SM）,1944年从链霉菌培养液中获得，是第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效【耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选（2）结核病：+异烟肼（3）细菌性心内膜炎：+青霉素【不良反应】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,【作用】抗菌谱广、抗菌活性强。有抗菌后效应。易产生耐药性，停药后可恢复敏感性。临床应用 1.需氧 G-菌感染：败血症、
23、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。2.绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。3.口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。,庆大霉素（1969年）,1.抗菌作用和不良反应与庆大霉素相似,对绿脓杆菌作用庆大2-5倍2.主要用于绿脓杆菌感染.,妥布霉素,抗菌谱最广,对各种需氧G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效。优点是：对钝化酶稳定。对氨基苷类耐药菌仍有抗菌作用,主要用于耐药菌株的感染。,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）,2、抗菌谱同庆大霉素:耐青霉素的革兰氏阴性菌、金葡菌有效3、耳毒性、肾损害在本类中最低,奈替米星,1、疗效高、毒性低、对钝化酶稳定,二、多粘菌素类多粘菌素E窄谱，
24、G-杆菌（绿脓杆菌）；破坏细菌胞浆膜，增加通透性，杀菌药。口服治疗肠炎，肠道术前准备；注射用于绿脓杆菌感染；主要局部用于创面感染。,第四节 四环素类及氯霉素,一、四环素类可分为天然和半合成两类:1.天然:四环素、土霉素、金霉素 2.半合成:强力霉素（多西环素）、二甲胺四环素（米诺环素）,半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻。,由链霉菌培养液提得，性质稳定。【体内过程】1.口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。2.能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合
25、而妨碍其吸收。,四 环 素,抗菌谱 抗菌谱广1.革兰氏阳性菌：青霉素、先锋霉素2.革兰氏阴性菌：氨基甙类3.立克次体、螺旋体、衣原体、支原体4.放线菌5.阿米巴原虫,抗菌机制：四环素是速效抑菌剂主要是作用于细菌核蛋白体30S亚基,抑制细菌蛋白质的合成而产生抑菌,衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药。,立克次体感染斑疹伤寒支原体属感染肺炎,【临床应用】,不良反应1.胃肠道反应：,2.二重感染（菌群交替症）,概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染。,常见真菌感染。如鹅口疮等。假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒
26、素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。,3.影响骨、牙的生长,四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及6岁以下儿童禁用。,其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性,二、氯霉素分子量小、脂溶性大吸收良好,分布全身，脑脊液浓度高,抗菌机制为速效抑菌剂主要与核蛋白体50S亚基结合,阻止肽链的延伸而抑制蛋白质合成。,【临床应用】仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如伤寒、副伤寒流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。,抗菌作用及应用1、对
27、革兰氏阴性杆菌最强 治疗伤寒、副伤寒为首选药2、对立克次体、衣原体有效 治疗立克次氏体病如斑疹伤寒、恙虫病和沙眼 毒性较大，临床应用受限制,不良反应 1.抑制骨髓造血功能(1)可逆性骨髓抑制(2）再生障碍性贫血（最严重的）,2.灰婴综合症 新生儿、早产儿肝解毒功能低,加之 肾脏排泄功能差,易引起氯霉素蓄积 中毒.3.其它（1）消化道反应:恶心、呕吐、腹泻（2）过敏反应（3）二重感染,表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。40%病人在症状出现23天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。,复习思考题,1、红霉素、林可霉素的抗菌机制和临床应用（首选药）。2、氨基糖苷类的体内过程特点、抗菌作用特点和不良反应。,
