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1、,头孢拉定(Cephradine,Velosef)别名：先锋霉素、头孢菌素等。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。,性状,该品为白色或类白色结晶性粉末；微臭。该品在水中略溶，在乙醇、氯仿、乙醚中几乎不溶。比旋度取该品，精密称定，加醋酸盐缓冲液（取醋酸钠1.36g，加水约50ml溶解，用冰醋酸调节PH值至4
2、.6，加水稀释至100ml）溶解并制成每1ml中含10mg的溶液。依法测定，比旋度为 80度至 90度。,药理毒理,该品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对该品多敏感，脆弱拟杆菌对该品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对该品耐药。该品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。该品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差,制剂与贮法,【制剂】胶囊剂；每胶囊0.25g；0.5g。干混悬剂：0.125g；0.25g。注射用头孢拉定（
3、添加碳酸钠）：每瓶0.5g；1g。注射用头孢拉定A（添加精氨酸）：每瓶0.5g；1g。【贮法】干燥、阴凉处，避免受热。,合成工艺,目前主要是两种方法酶法合成头孢拉定是使用青霉素酰基转 移酶催化反应(不能工业生产）化学合成法是混酐法生产工艺（用于工业生产）,化学生产工艺,方法（一）把苯甘氨酸在液氨及供质子溶剂水或酵中用金属钠或锂还原或电解还原成1，4-环已二烯甘氨酸，再讲之制成混合酸酐或酰盐酸盐或活性酯后和活性基团被保护的7-ADCA进行缩合反应，制成头孢拉定。其中：一条适合工业化生产的头孢拉定合成路线，即将苯甘氨酸在液氨水溶液中，用金属钠还原成1，4-环已二烯，随后将其在乙酸乙酯中通入HCL气
4、体成盐酸盐，再将其与PCL5反应，生成1，4-环已二烯酰氯盐酸盐，最后将酰氨盐酸盐与硅酯化的7-ADCA，经水解、中和、制精获得。首先是7-ADCA四甲基胍盐的合成，之后是混合甘酸的制备，最后将7-ADCA四甲基胍盐溶液迅速转移到甘酸中，合成头孢拉定。反映步骤如下：,方法（二）以7-ADCA为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉定。7-ADCA与侧链缩合前，其C4-位羧基和C7-位氨基必须先保护，保护方法，一般有两种，一是用有机碱（四甲基胍（TMG）等）与7-ADCA反应形成可溶盐；二是硅烷类试剂与7-ADCA反应，形成硅酯化的7-ADCA，硅试剂例如有双（三甲基）硅脲（BSU）、六甲基二硅
5、胺（HMDS）、三甲基氯硅烷（TMCS）等。其中，BSU活性较强，价格较贵，TMC活性最差，价格便宜。经过综合考虑，选用活性和价格便宜的HMDS作为硅试剂保护剂，HMDS与7-ADCA反应副产物仅有氨气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好，但HMDS反应活性不够强，我们则加入催化剂糖精使HMDS硅酯化活性大大增强。硅酯化的7-ADCA在与侧链酸酐缩合，然后水解，脱去保护基，得到头孢拉定。反映步骤如下:,谢谢观赏,通过以上两种方法的对比，可以看出二者的优缺点。第一种合成方法明显影响了头孢拉定成品的比旋度和澄清度。同时，头孢拉定的颜色和稳定性也较差。发现结晶母液中乙睛的比例降低时，尽管结晶率有所减
6、少，但头孢拉定的含量明显升高。收成率为92%。第二种合成方法在头孢拉定生产中水解时析出大量白色固体头孢类拉丁盐酸盐，由于水解时析出大量头孢拉定盐酸盐固体，只是无法分相除杂质，生产无法进行，这是生产放大过程产生的问题，生产放大情况有异于实验室量少情况，可以对搅拌形式及水量进行检测。搅拌形式对水解析出物有很大影响，水解时加入酸水，整个物料体系为两箱，小试时，由于物料少，一般搅拌能将两相体系充分混合，而在大生产中，锚式搅拌，不利于两相的充分混合，使局部酸度过高，从而诱发头孢拉定盐酸盐固体析出。虽然水量增加，也可是头孢拉定盐酸盐不析出，由于头孢拉定在水中微溶，水量增加，使收率增加。总收率为88%。综上所述，第一种合成方法更好。,
