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1、血管紧张素 II 的形成,*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al.J Hypertens 1993;11:S1318,异常的血管收缩,激活SNS,醛固酮,血管加压素,肌细胞增生,血管平滑肌增生,胶原,重构,PAI-1/血栓形成,血小板聚集,超氧化产物,内皮素,Ang II,血管紧张素 II的有害作用,Adapted from Burnier M,Brunner HR.Lancet.2000;355:637645.Brown NJ,Vaughan DE.Adv Intern Med.2000;45
2、:419429.,氧化应激,内皮功能紊乱与平滑肌激活,内皮素儿茶酚胺,NO 组织介质 组织ACE Ang,生长因子细胞因子、基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1,血小板聚集,组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.,LDL、BP、糖尿病、吸烟,血管紧张素II在血管疾病中的作用,危险因子,Willenheimer R et al.Eur Heart J.1999;20:9971008;Dahlf B.J Hum Hypertens.1995;9(suppl 5)
3、:S37S44;Daugherty A et al.J Clin Invest.2000;105:16051612;Fyhrquist F et al.J Hum Hypertens.1995;9(suppl 5):S19S24;Booz GW et al.Heart Fail Rev.1998;3:125130;Beers MH et al.eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories.1999:16821704;Anderson
4、S.Exp Nephrol.1996;4(suppl 1):3440;Fogo AB.Am J Kidney Dis.2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素导致靶器官损害,RAAS激活时，Ang促进氧化应激，抑制内皮细胞NO合成，促进炎症因子，粘附分子的释放，导致内皮功能紊乱，启动动脉粥样硬化和肾脏疾病的进展，增加纤溶酶原激活物抑制物的产生，促进血栓形成。循环中RAAS的Ang使收缩血管，分泌醛固酮，促进肾
5、脏水盐重吸收，心脏正性变时（增加心率）、致心律失常。组织中RAAS激活的Ang可促进血管壁增殖，心肌肥厚，纤维化，增加肾小球内高压。,ACEI 制剂的分类,依那普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。,卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。,福辛普利等。,ACEI的双系统保护作用,ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用,双系统激活理论,RAS系统,水钠储留和血管张力增大,血压升高,激肽释放酶-激肽系统,激活,激活,缓激肽合成增多,血管扩张&尿钠排泄增多,传统认识的RAS系统及阻断途径,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1
6、 1-8.,RAS系统全貌,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体,Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE
7、,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,ACE,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,？,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 有降压、血管保护、调节水钠 平衡作用通过抑制ACE，升高缓激肽水平,与缓激肽 在血管保护方面有协同作用,Pepine CJ.Vascular Biology 200
8、2;Vol 2,No.1 1-8.,对ACE2的新认识,Shlomo Keidar,et al.Cardiovascular Research.2006,In press,血管紧张素,ACE,血管紧张素,ACE2,血管紧张素(1-9),ACE,血管紧张素(1-7),AT2R,AT1R,Biological Activities,Biological Activities,Biological Activities,MAS,ACEI,ARB,ACE2,+,ACEI,心梗后ACEI显著降低总死亡率,n=2231,n=2006,n=1749,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,死亡
9、率(%),P=0.019,19%,安慰剂,ACEI,P=0.002,27%,p=0.001,24%,心梗后316天开始治疗,Lancet 1993;342:821-828.N Engl J Med 1992;327:669-677.N Engl J Med 1995;333:1670-1676.,Am Heart J 2009;157:S24-S30,ACEI使冠心病危险下降20,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration,Lancet 2000;355:1955-64,相对危险度,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好
10、,安慰剂更好,RR(95%CI),0.81(0.72-0.91),HOPE 459 4645 570 4652,0.69(0.42-1.13),PART II 24 308 35 309,0.88(0.61-1.29),QUIET 48 878 54 872,0.62(0.26-1.47),SCAT 8 229 13 231,0.80(0.72-0.89),平均(p homog=0.81),n,ACEI 组事件,安慰剂 组事件,ACEI 对心力衰竭的治疗,舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离
11、子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构 诱导心钠素(ANP)的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂21,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）,P=0.019,LVES容积,mL,4 个月,基线,12 个月,4,0,4,8,12,12,8,P=0.025,LVED 容积,mL,4,0,4,8,12,12,8,SOLVD 试验,Greenberg B et al.Circulation.1995;91:257381.,安慰剂,依那普利,安慰剂,依那普利l,ACEI 对心室重构的作用,4 个月,基线,12 个月,适应症,所
12、有左心室收缩功能不全(左室EF35%-40%)患者，除非有禁忌症或不能耐受；在左室收缩功能不良，ACEI制剂是一线治疗药物。由于ACEI制剂对提高生存率有益，应当尽早开始并坚持治疗。所有有症状的左室收缩功能不良的心力衰竭病人均应当使用ACEI制剂。,适应症,无症状的左室收缩功能不全NYHA级的患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；左室收缩功能受损但没有症状的病人长期使用ACEI制剂也可受益，可以延缓症状的出现，减少住院。在中重度左室收缩功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制剂可以明显改善生存率并改善症状，减少住院率。适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心衰或难治
13、性心衰正在静脉用药者。,须慎用ACEI的情况,双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高(3mg/dL)；高钾血症(5.5mmol/L)；血压较低(收缩压90mmHg)；心源性休克边缘的低血压病人需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。,ACEI 的作用,在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要，而ACE在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压。所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。现有ACEI制剂
14、在降低血压方面是同等有效的。,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 贝那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,组织洛汀新、贝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,高,低,Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,危险因素,糖尿病,高血压,动脉粥样硬化,与左室肥厚,心肌梗死,重塑,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病与死亡,死亡,Dzau V,et al.Am Heart J.1991;121:1244-1263,GISSI-3ISIS-4,AIRESAVESOLVD-预防
15、组TRACE,SOLVD-治疗组,CONSENSUS,HOPEEUROPAPEACEQUIET,ALLHATANBP2INVEST,ACEI全面干预心血管事件链,LVD,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian AV,et al.JNC 7 report.JAMA.2003;289:2560-72.,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,ACEI,ACEI咳嗽严重，中国人较敏感，大概约20%。一种ACEI咳嗽，其他任一种ACEI 都引起咳嗽，尤其是慢性支气管炎患者。,AC
16、EI,ACEI扩张肾小球输出动脉，虽可逆，但应用超过1个月，肾小球滤过率下降，尿素氮可能升高，一倍以上应停药，可增加血钾，应用保钾利尿剂时要注意血钾。,ACEI,ACEI降低局部A，但高钠时A不处于活跃，ACEI效果不能立时显示，宜用利尿剂，降低血钠，处于负平衡时ACEI发挥更好作用。心衰时的首剂反应、心梗时不宜在发病1236小时内使用，均由此，因体内可能缺钠，ACEI反应强烈。,ACEI,ACEI只阻断A的20%，另80%由其他途径转换为A。但ACEI仍有不可替代的临床用途。因为：ACEI抑制缓激肽降解，形成NO，扩张血管，抑制动脉硬化；ACEI通过ACE2形成Ag1-7,分解成B型Ag1-
17、9，起到保护血管，抗增殖、抗氧化作用。,ACEI,判断ACEI，要考虑其组织亲和力，其中以贝那普利最强，还要考虑循证医学证据。培哚普利(雅施达)的ASCOT试验，雷米普利的HOPE试验，均证明降压效果明显，对心力衰竭及新发糖尿病、肾蛋白尿减少、减少脑卒中等均有显著疗效。,ACEI,贝那普利有报道，对血肌苷超过3mg的病人，应用10-20mg/日，可减轻病人肾功能衰竭的发展，晚7年发生肾功能终末期（CKD）。,ACEI,心肾疾病紧密相关，有相同的病理基础和致病途径，大约40%的未控制的高血压患者，存在有微量蛋白尿（30-300ng/d）。肾病死亡中心血管病死亡最常见，在一般人群的20倍以上，慢性
18、肾病是心血管事件的极高危人群。,ACEI,Accomplish研究：贝那普利和氨氯地平组相对危险性降低20%，显著提高高血压的达标率，肌酐增高者应用贝那普利，3年后，透析及肌酐倍增的发生率降低53%，证实ACEI类药物，延缓肾功能恶化的进展。ESBARI,(对肌酐高的肾病)RSAD（蛋白尿）应用贝那普利，均有显著疗效。,ACEI,小剂量ACEI加ARB，贝那普利10mg/d，缬沙坦80mg/d，可使蛋白尿下降，P0.02。西拉普利20mg，坎地沙坦16mg/d，并逐渐加量增倍，2-6个月后蛋白尿显著减少。大约40%未经控制的高血压患者存在微量蛋白尿（30-300ng/d）。Am Heart J
19、 2009;157:S7-S16,研究,研究在常规治疗的基础上，长期加用ACE 抑制剂培哚普利，能否在低危的诊断明确的冠心病患者中降低心血管事件。,i,一级终点,心血管死亡,MI 或心脏骤停（%）,安慰剂年事件发生率:2.4%,培哚普利,安慰剂,事件发生率（%）,一级终点,RRR:20%95%CI:9-29,心血管死亡,MI 或心脏骤停,结果总结,EUROPA试验是应用培哚普利 8mg/天 治疗稳定低危冠心病患者规模最大、时间最长的试验，其研究结果表明培哚普利可明显降低:,心血管死亡率+非致死性MI+心脏骤停:20%心血管死亡率和非致死性MI:19%致死性和非致死性MI:24%心衰:39%,雅
20、施达：谷峰比最高，24小时降压效果好,0,25,50,75,100,雅施达,群多普利,赖诺普利,雷米普利,喹钠普利,苯钠普利,依那普利,卡托普利,38%,50%,70%,75%,-,100%,90%,60%,50%,50%,福新普利,80,%,T/P 比值,Physicians desk reference.2001.2.Elliott W.Am J Hpertens.2001;14;291S-295S,ACEI,培朵普利与钠催离合用称百普乐，钠催离除利尿作用外尚有扩血管作用。根据Hynet试验，对80岁以上的老年人血压160/90mmHg以上获得血压控制到150/80mmHg以下，脑卒中、心
21、衰、心血管死亡明显下降。,ACEI,卡托普利(开博通)，我国用于心梗后，一般在3天前后病情稳定时使用，也可用雅施达，4mg,一次/日。卡托普利属巯基，有认为可补充巯基，有助于硝酸酯类。,ACEI,依那普利主要用于慢性心衰病人，25mg二次/日。一平苏（西拉普利）、益恒（奎那普利）、蒙诺（福辛普利）、捷赐瑞（赖诺普利）等，均可用于高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病肾病蛋白尿等疾病。,ACEI,继发性肺动脉高压可应用ACEI，但原发性肺动脉高压尚无临床循证医学资料，但属禁忌一说尚无根据。,ARB,ARB,最早发明的ARB是科素亚（氯沙坦），特点是可降低尿酸，与噻嗪类合用的称海捷亚，降压效果明显，利尿
22、剂可增加尿酸、降低血钾，科素亚可降低尿酸，增加血钾，二者互为补充。,科素亚（氯沙坦）,50-100mg/日对尿酸增高者有效伴高血压的冠心病患者及高危人群海捷亚（50mg+12.5mg氢氯噻嗪）,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效,Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,4
23、0,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,时间(月),0,6,12,24,36,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%蛋白尿的下降,Chan JCN et al.Diabetes Care 2004;27:874879.,科素亚持续显著降低蛋白尿亚洲人群获益更多,47%P=0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！,海捷亚在ARB单药基础显著提高达标率,Watanabe LA,et al.Curr Med Res Opin 2006,22:1995-
24、64,ARB,缬沙坦即代文，与氨氯地平的比较研究，在头3个月内氨氯地平降压效果明显较优，之后二者降压效果差距不大，代文使心力衰竭及糖尿病发生率较氨氯地平为优。缬沙坦有研究认为有伟哥样作用，且在PCI之前应用可保护心肌免受损伤。,代文（缬沙坦）,80mg/日，降压不显著可用160mg/日或加其他药物冠心病，急梗可减少心衰的发生对男性性功能可能有益伴高血压的冠心病尤其作PCI支架植入，可减少再狭窄发生率复代文（加12.5mg氢氯噻嗪）。,ARB,安博维为厄贝沙坦，加入利尿剂为安博诺，安博维在临床及动物实验中均证明可防止房颤复发，有助于巩固复律的疗效，并证明房颤时心房内的钙超载及Ag含量要明显高于心
25、室内，对肾病导致的尿微量蛋白有明显的减轻效果，保护肾功也是其优点。,安搏维（厄贝沙坦）,150mg/日，年老者减量降压不显著可用300mg或加其他药冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用房颤病人在复律后应用，预防复发有效糖尿病肾病减轻蛋白尿不易发生新的糖尿病安搏诺（加12.5mg氢氯噻嗪）主要用于伴高血压的冠心病，注意钾钠水平,ARB,坎地沙坦国外有不少循证研究，如SCOPE，对老年患者心血管事件的研究，对非致死性卒中减少28%，P=0.04。有中风病史（二级预防）可减少中风事件64%，P=0.004。对急性中风血压200mmHg,早期用小剂量一周，如仍有高血压，则继续用常规剂量，观察12月，中风
26、减少47.5%。但坎地沙坦对其他心血管事件并无显著疗效。,ARB,美卡素即替米沙坦，是近年来崛起的好品种：其结构与AT1相似，固而牢固结合，不易分解，作用持久。化学结构与其他ARB不同，阴阳两极可处于平衡。有PPARr的作用，与吡格列酮的不同是部分激活，并无后者浮肿、肥胖等副作用。其作用可调整血糖，降低甘油三酯，增加胰岛素敏感，适用于肥胖及血脂、血糖代谢异常的高血压病人。,替米沙坦的独特化学结构,坎地沙坦(活性成分),氯沙坦(活性成分),缬沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦(活性成分),替米沙坦,替米沙坦,具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。独特的化学结构保证了美卡
27、素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。,美卡素（替米沙坦）,40-80mg/日适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压病人。伴有高血压及其他危险因素的冠心病PPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素拮抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合。不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，从肝内代谢，肝功能异常，应慎用或不用。,过氧化体增殖剂活化受体(PPAR)过氧化体 Peroxisome 细胞的有形成份 过氧化体增殖剂 Peroxisome proliferator 能刺激 过氧化体增殖的物质 过氧化体增殖剂活化受体 Peroxisome proliferator activate receptor PPAR
28、细胞核内的受体,有,。分布不同，功能不同 PPAR 主要在脂肪细胞表达,血管壁细胞亦有 人PPAR基因突变严重胰岛素抵抗,血脂紊乱,AII 受体拮抗剂替米沙坦,PPAR 受体配体吡格列酮,美卡素选择性激活PPAR,Benson et al.Hypertension 2004;43:9931002,采用细胞转染方法检验PPAR 激活作用,美卡素,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,依普罗沙坦,EXP 3174(氯沙坦),美卡素是唯一可以在生理剂量下激活PPAR 的ARB,替米沙坦与吡格列酮对 PPAR 受体激活效应的比较,(Schupp et al.,Circulation,109:2054-
29、2057,2004),选择性PPAR 调节剂,两类 PPAR 受体激动剂,脂肪细胞肥大,改善糖脂代谢,增加心血管危险如：心衰,ONTARGET入选标准,年龄55岁处于发生CVD事件的高度危险，具有下列病史：冠状动脉疾病外周动脉闭塞性疾病（PAOD）脑血管事件伴有终末靶器官损害的糖尿病ACEI不耐受（TRANSCEND）观察5.5年,ONTARGET结论,美卡素（替米沙坦）成为第一个与金标准的ACEI雷米普利有相当的心血管保护作用。包括（心梗，卒中因充血性心衰引起住院及总体心血管死亡）的风险降低,并且咳嗽及水中方面副作用明显低于ACEI这事ARB中里程碑式的实验，它把ARB中的替米沙坦在心血管保
30、护治疗上带到了一个新的高度，在美国和欧洲正申请其适应症。,ARB,ARB和ACEI合用，目前并不推荐，只在顽固性高血压中试用，合用主要副作用加大，其为何不增加疗效的机理不明。对有症状的心衰两药合用，有疗效，但无症状的无明显效果。联合用药的实验有很多，RESOLVED，CHARM-ADDED,VALIANT,ONTARGET,结果都没有预期的好效果。与ACEI相同，要低钠，激活RAS系统后才更见降压效果。ARB较ACEI影响肾功明显为轻，因为它同时扩张肾小管输入动脉及输出动脉，对滤过压影响较少。,ARB,ARB与利尿剂合用，如海捷亚，安博诺、复代文；也可与钙拮抗剂合用，国外常用ARB+氨氯地平作
31、成一种合剂；或者与他汀类合用作为固定复方制剂，但似乎无特殊意义。降压一是降低容量，二是抑制RAS系统，ARB与钙拮抗剂合用，更有意义，更有疗效。,ARB ACEI避免CCB引起水肿,ARB ACEI避免CCB引起水肿,ARB,ARB无类效应，但主要疗效点似相同。如减少新发糖尿病，降低肾病蛋白尿，减少房颤复发，减轻左室重构。,ADA(美国糖尿病协会)治疗指南推荐2 型糖尿病高血压首选 ARB,在治疗蛋白尿/肾病，ACEI和ARB的选择如下：1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ACEI 治疗；2型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ARB 作为初始治疗;如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。,Diabetes Care 2004,27Suppl:S65-67,谢谢！,
