刘晓清抗生素的临床合理应用精选文档.ppt

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1、一般原则,是否需要抗菌药？抗菌药的选择：药物的抗菌谱药物的安全性既往临床经验价格因素某些潜在耐药菌的产生和二重感染的危险性,一般原则,抗菌药的预防应用：旨在手术期间即最可能发生感染的时间，使血药浓度和组织浓度达到较高水平只限于已知有效或一旦感染后果严重的情况多数外科手术预防用药应在手术前肠道外给药对手术时间不超过3小时者给予单剂抗菌药即可,一般原则,抗菌药的经验治疗根据当地病原体的流行病学资料及它们对抗菌药的敏感性模式患者的年龄、生理、病理和免疫状况、经济状况在抗菌药治疗之前应尽量留取合适标本进行病原学检测,一般原则,针对病原的抗菌治疗（培养、药敏结果）使用最有效、毒性最小、抗菌谱最窄的药物检

2、出的微生物并不一定是引起临床感染的病因，实验室数据一定要根据临床情况进行解释,一般原则,口服或肠道外治疗方法的选择应首选口服给药方法，除非存在下列情况：不能耐受或不能口服存在明显的吸收障碍或有潜在的吸收障碍具有合适抗菌谱但无口服剂型需要很高的组织药物浓度，而口服给药不易达到病情严重、进展迅速患者对口服治疗依从性差一旦开始肠道外给药，需每天重新评估是否仍需要，尽可能早地转换为口服药,一般原则,抗菌药的局部治疗仅限于少数几种得到认可的适应证多数局部用药可以引起病原体选择性耐药可有致敏作用,抗菌药的联合应用除下列情况外，应避免联合使用抗菌药病因未明的严重感染单一抗菌药不能控制的严重感染单一抗菌药不能

3、有效控制的混合感染较长期用药有可能产生耐药性联合用药可使毒性较大的药物的剂量减少,一般原则,总则,及早确立病原学诊断掌握选用药物的适应症、抗菌活性、药动学和不良反应结合患者的生理、病理和免疫状况选用适当的给药方案、剂量和疗程,抗菌药病原体患者,抗菌药,抗菌药的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3.损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 甲硝唑 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇,抗菌药物的临床药物动力学,半减期（t1/

4、2）：药物自体内消除半量所需时间内酰胺类：大多0.5-2.0h，头孢曲松8h氨基糖苷类：2-3h红霉素 1.5-3h，克拉霉素4-5h，罗红霉素10-13h，阿奇霉素35-48h,药物动力学,林可霉素 4-5h，克林霉素2-2.5h四环素 6-10h，多西环素18-22h万古霉素 6h，替考拉宁47h氟喹喏酮 3-6h氟康唑 37h两性霉素B 18-24h阿昔洛韦 2-2.5h，更昔洛韦3.6h,药物动力学,抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）：某些抗菌药物作用于细菌一定时间，去除抗菌药后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，此即为PAE。氨基糖苷类、新大环内

5、酯类、氟喹喏酮类等有较长的PAE，可以延长给药时间。,药物动力学,通常每3-4个血药半减期给药一次首次负荷量,抗菌药的分布,脑膜炎症时抗菌药的脑脊液浓度：脑脊液/血药浓度50%者：氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、氧氟沙星、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、阿昔洛韦,分布,脑脊液/血药浓度5%-50%，可达治疗水平者：青霉素、氨苄西林、替卡西林、派拉西林、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星,分布,脑脊液药物浓度微量不能达到治疗水平者：链霉素、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、四环素素类、乙胺丁醇、阿莫西林、头孢唑林,分布,脑脊液药物浓度甚微量或不

6、能测得者：苄星青霉素、林可霉素、克林霉素、伊曲康唑、两性霉素B、阿奇霉素、克拉霉素、克拉维酸,分布,抗菌药物血胎盘屏障通透性婴儿/母体血药浓度50-100（%）：四环素类、氯霉素、磺胺药、TMP、氟喹喏酮类婴儿/母体血药浓度30-50（%）：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、两性霉素B、青霉素、氨苄西林、头孢哌酮、克林霉素,分布,婴儿/母体血药浓度10-30（%）：妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、红霉素碱婴儿/母体血药浓度10（%）：头孢噻吩、头孢拉定,分布,骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹喏酮类的大多品种，骨组织中药物浓度可达血浓度的0.3-2倍，可在骨组织中达到杀灭病原

7、菌的有效浓度；而其余大多数抗菌药物的骨浓度均很低,分布,前列腺：喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素类可达有效浓度浆膜腔及关节液：体腔和关节腔中可达血浓度50-100%，除有包裹性积液和厚壁脓肿外，一般不需腔内注射,抗菌药物的排泄,尿排泄：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类主要从肾脏排泄胆汁排泄：抗菌药物的胆汁浓度药物 胆汁/血浓度 药物 胆汁/血浓度哌拉西林 10-15 红霉素 8-25氨苄西林 1.0-2.0 克林霉素 2.5-3.0头孢曲松 10 多西环素 10-20头孢哌酮 8-12 环丙沙星 2.0头孢羟氨苄1.0 万古霉素 0.5,抗菌药物的排泄,胆汁排泄：抗菌药物

8、的胆汁浓度药物 胆汁/血浓度 药物 胆汁/血浓度头孢唑林 0.7 甲硝唑 1.0头孢呋辛 0.4 氯霉素 0.2 头孢噻肟 0.1-0.5 阿米卡星 0.3头孢他啶 0.3 氨曲南 0.6亚安培南 0.04,B内酰胺类,RCONH,RCONH,RCONH,RCONH,O,O,O,O,CO2,CO2,CH2R,CH2R,S,S,BL,CH3,CH3,CH3,CH3,CO2,CO2,青霉素,头孢菌素,青霉素,口服:青霉素VK（250mg,40万单位）,羟氨苄青霉素，主要用于G+球菌引起的轻度感染。注射:青霉素G:要分次给,每次500万U 新青II:(苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日 氨苄青霉素:

9、t1/2=1-1.5h，剂量4-12g/日，对肠球菌属和李斯特菌属作用好 氧哌嗪青霉素:剂量4-8g/日,对G(-)杆菌,绿 脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶 金葡菌无效.替卡西林：对G-杆菌，绿脓杆菌有效,头孢菌素类,口服:头孢羟氨苄(cefadroxil)头孢氨苄(cefalexin)头孢拉丁(cephradine)头孢克洛(cefaclor)、希刻劳 头孢呋辛酯(cefuroxime axetil),头孢菌素类,第一代头孢菌素:主要针对G(+)球菌 头孢唑啉(cefazolin)头孢拉丁(cephradine)第二代头孢菌素:对G(+)球菌和G(-)杆菌均有 效，但G(-)杆菌不如第三代 头

10、孢菌素,第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强头孢曲松(ceftriaxone)半衰期长达小时头孢他啶(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能对G+球菌的抗菌作用：一代二代三代对G-杆菌，三代二代一代三代中对绿脓杆菌头孢他啶头孢哌酮其它三代,第四代头孢菌素：头孢吡肟（Cefepime）对多种B内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，特别是对肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷

11、氏菌、绿脓杆菌，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出.,内酰胺酶抑制剂,舒巴坦（sulbactam):优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1，1.5g的优立新含氨苄1g和舒巴坦0.5g。舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂棒酸(clavulanic acid):安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素 1g和棒酸 0.2g 的合剂（口服250mg：125mg，或500mg：125mg）特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin)3g和棒酸 0.2g 的合剂他唑巴坦(tazobactam)：

12、特治星(tazocin)是哌拉西林4g和他唑巴坦0.5g以8：1合剂,其他内酰胺类,1、伊米配能（Imipenem)又名泰能，亚安培南和西司他丁以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-2g/d.（每日不超过4g）2、美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。可用于颅内感染，剂量.g，每6-8h一次。3、氨曲南（aztreonam)，单环内酰胺类，对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强，不良反应少，交叉过敏少。,头霉素,是由头霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素相仿，

13、但头孢烯母核的7位碳上有甲氧基，抗菌谱与头孢菌素相似，对内酰胺酶更稳定。1、头孢西丁(cefoxotin)2、头孢美唑（Cefmetazon)：先锋美他醇3、头孢米诺(Cefminoxine)4、头孢拉他（Moxilactam),喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090 对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,喹诺酮类的适应症,1、最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。2、对炭疽杆菌、布氏杆菌、

14、军团菌、结核杆菌有效3、对绿脓杆菌感染有效一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素三、四代对革兰阳性球菌和厌氧菌有效,喹诺酮类的不良反应,1、皮疹2、胃肠道不适3、欣快感和失眠4、淤胆性肝炎5、与茶碱有相互竟争排泄6、交叉耐药性7、影响小儿软骨发育，孕妇慎用。,大环内酯类,老的大环内酯类 新的大环内酯类 红霉素 罗红霉素 麦迪霉素 甲红霉素 螺旋霉素 阿奇霉素 白霉素 交沙霉素,新大环内酯类的优点,1、半衰期长2、胃肠道反应少3、对肝功能影响小,磺胺类,复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP)磺胺嘧啶（SD)卡氏肺囊虫、奴卡氏菌 四环素强力霉素：多西环素美满霉素衣原体

15、、支原体、立克次体、螺旋体和某些原虫,氯霉素,氯霉素 氨基糖甙类链霉素 丁胺卡那庆大 妥布霉素卡那 萘替米星,阿米卡星对氨基糖苷类钝化酶稳定性最好，其次为奈替米星，奈替米星的耳毒性、肾毒性较小妥布霉素对绿脓杆菌抗菌活性较高链霉素、阿米卡星可用于分支杆菌的治疗半衰期2-3h，但每日给药一次,肽类,万古霉素去甲万古霉素替考拉宁（壁霉素）对G+菌具有较强抗菌活性，对G-不敏感治疗严重的G+菌感染，特别是MRSA或MRSCoN、肠球菌对内酰胺类过敏的敏感菌引起的严重感染特殊情况下预防MRSA或MRSCoN引起的感染静点不能少于2h替考拉宁半衰期长，不良反应率较低，对溶血葡萄球菌效果不好,抗厌氧菌药,甲

16、硝唑、替硝唑抗结核药异菸肼、异菸腙乙胺丁醇利福平、利福喷叮、利副布丁吡嗪酰胺氟喹喏酮氨基糖苷新大环内酯类,抗结核治疗,原则：早期、规律、全程、适量、联合分为强化、巩固两阶段初治：2/4：2S（E）HRZ/4HR；2S（E）HRZ/4HRZ；2S（E）HRZ/4H3R3；2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3；复治：3/5：2SHRZE/1HRZE/5HRE；2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3,抗结核治疗MDR-TB,SMPZAEMB丁胺卡那硫胺类：丙硫异烟胺、乙硫异烟胺氟喹喏酮PAS,抗真菌药,两性霉素B咪唑类：酮康唑、咪康唑、

17、氟康唑 伊曲康唑制霉菌素5氟胞嘧啶,抗病毒药,无环鸟苷、丙氧鸟苷拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素抗艾滋病药：1、NRTI：2、NNRTI：3、PI：,病原体,1970,1960,2000,1990,金黄色葡萄球菌：获得性耐药株的新挑战 39thICAAC1999,1996,1980,青霉素耐药的金黄色葡萄球菌,1944,1961,1975,？,古典的MRSA,多重耐药MRSA,VRSA,VISA,葡萄球菌耐B-内酰胺机制 MRS,产青霉素酶靶位改变(PBP2a)外源mecA基因编码新的PBP2a，与所有内酰胺类亲和力PBP点突变,1980,1975,1995,1990,肠球菌：获得性耐药株的新挑战

18、39th ICAAC 1999,1986,1985,链霉素高耐株,1970,1979,1983,1989,庆大霉素高耐株,产B内酰胺酶,VRE,青霉素高耐,1970,1960,1991,所有抗生素耐药,粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同,%,革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法,IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP,其他,嗜麦,变形,不动,肠杆,绿脓,肺克,大肠,什麽是ESBL？,ESBL是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写革兰阴性需氧菌产生的多为质

19、粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶,院内易感产ESBL 菌株的危险因素,长期住院 ICU 在养老院或慢性病护理院 侵入性操作 使用广谱抗生素尤其是三代头孢 长期或预防性使用抗生素历史 中性粒细胞减少症患者,大肠杆菌对环丙沙星 耐药,R%,头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图感谢协和医院药剂科提供资料,kg,北京30家医院购买头孢他啶和头孢噻肟量(kg)5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%),kg,年(株数),耐药%,产ESBL菌株的治疗原则,含酶抑制剂的抗生素复

20、合制剂 但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星)氨基糖甙类(阿米卡星）严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南,美罗培南)避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类,患者,抗菌药在特殊情况下的应用,肝功能减退时肾功能减退时老年人、新生儿妊娠期和哺乳期免疫缺陷者,细菌感染的经验性治疗-败血症,败血症：以院内感染为主60-90%G+细菌比例显著上升（50%），真菌比例上升（10%）病原菌种类与原发灶和入侵途径密切相关,败血症,尽早确定病原学，留取血或其他体液标本后立即开始经验治疗根据原发病种类、患者免疫状况、细菌流行病学和耐药性情况

21、选择抗菌药根据药敏、治疗反应调整疗程：通常3-4周，或体温正常后7-10天,败血症,静脉导管：金黄色葡萄球菌（5-40%）、凝固酶阴性葡萄球菌（20-96%）、草绿色链球菌（20%）、肠球菌（2-11%）、棒状杆菌（4-5%）、G-杆菌20-33%、真菌（8-22%）金黄色葡萄球菌90%以上对青霉素耐药，MRSA、MRSCoN呈上升趋势，有报道占葡萄球菌的80%以上万古霉素、利副平、氟喹喏酮、阿米卡星,败血症,来源于皮肤软组织感染：金黄色葡萄球菌、化脓性为主，首选苯唑西林、头孢唑啉、羟氨苄青霉素+棒酸，可联合氨基糖苷类；可选万古霉素、氟喹喏酮、林可（克林）霉素,败血症,来源于呼吸道感染：绿脓杆

22、菌、肠杆菌、葡萄球菌，可选哌拉西林+氨基糖苷，三代头孢，氟喹喏酮、+氨基糖苷、或万古霉素；吸入性肺炎（口腔厌氧菌）+甲硝唑,败血症,来源于胆道、肠道感染：肠杆菌、肠球菌、脆弱拟杆菌，首选哌拉西林+甲硝唑，氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选头孢曲松、头孢哌酮，阿米卡星+克林霉素，万古霉素,败血症,来源于泌尿系：肠杆菌、绿脓杆菌、肠球菌，首选哌拉西林+氨基糖苷、氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选三代头孢，万古霉素,败血症,来源于妇科手术、流产分娩后：脆弱拟杆菌、B组链球菌、肠球菌、大肠杆菌，首选哌拉西林+甲硝唑、氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选氨基糖苷+甲硝唑或克林霉素，万古霉素,败

23、血症,大面积烧伤：葡萄球菌、绿脓杆菌、肠杆菌、不动杆菌、A组溶血性链球菌，首选哌拉西林+氨基糖苷，可选头孢他啶、头孢哌酮、氟喹喏酮，+氨基糖苷，万古霉素,感染性心内膜炎,原发性BE常见细菌：草绿色链球菌、粪肠球菌、牛链球菌等其他链球菌、金葡菌；首选青霉素、耐酶青霉素+氨基糖苷类；可选万古霉素继发于换瓣术后：金葡菌、表葡菌、肠杆菌、念珠菌，首选耐酶青霉素+氨基糖苷类；可选万古霉素、头孢三代、氟喹喏酮,细菌性脑膜炎,细菌；成人中肺炎球菌（20-40%），脑膜炎球菌（10-20%），流感杆菌（2-4%），链球菌属（5-10%），葡萄球菌属（5-15%，李斯特菌属（5-10%），G-杆菌（10-20%），首选大剂量青霉素，可选氯霉素、头孢曲松,社区及医院获得性肺炎,青壮年、无基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等抗菌药物支气管炎-肺炎,消化道感染,感染性腹泻伤寒,泌尿系统感染,尿路感染前列腺炎,外科、妇科感染,皮肤切口感染腹腔感染骨科感染妇科感染,抗菌药的预防性应用,内科领域风湿热复发 苄星青霉素或红霉素类传染病流脑等,抗菌药的预防性应用,外科领域,抗菌药的不良反应,毒性反应变态反应二重感染,