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1、,传染病学 第三章 病毒感染性疾病 第一节 病毒性肝炎 主讲 刘锐,关于肝病，你了解多少？见过肝病病人吗？与乙肝病人聚餐会传染乙肝吗？,课时安排：5节教学课型：理论课教学目的要求：掌握：乙肝抗原抗体、临床表现、诊断、治疗熟悉：病理、病生、流行病学、实验室检查、预防,教学重点与教学难点重点：病毒血清标志物的意义分析和判定；临床表现；HBV的传播模式；治疗原则。难点：HBV血清标志物的意义判定（有无传染性）教学方法：课堂讲授教学手段：多媒体,病毒性肝炎（viral hepatitis)定义:是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、HBV（乙
2、）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。其他类型：庚、TTV、Sen病毒,第一节 病毒性肝炎,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,HAV单股正链RNA病毒，小RNA病毒科肝炎病毒属；HAV是该属仅有的一个种。直径27-32nm,无囊膜，为正20面体球形颗粒；,一、甲型肝炎病毒（HAV）,病原学,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒：成熟的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面
3、体对称,抵抗力：体外抵抗力较强，低温下长期存活；100 1分钟灭活，对氯甲醛紫外线均较敏感；,病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgG：抗HAV-IgG是保护性抗体是产生免疫力标志。,抗HAV-IgM:抗HAV-IgM是诊断HAV急性感染的指标。,二、乙型肝炎病毒（HBV）,HBV属嗜肝DNA病毒，又名Dane颗粒。Dane颗粒分为包膜与核心两部分 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg，是病毒复制的主体。,1.HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,Dane颗粒（完整的病
4、毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP（DNA多聚酶）,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径22 nm 数量最多管形颗粒：2240400 nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。,“空心汤团”,基因组的表达 部分双链DNA.L链有四个ORF(开放读码区)S区：分别编码S1蛋白、S2蛋白、HBsAg C区：编码HBeAg和HBcAg X基因：编码HBxAg,在原发性肝癌（HCC）中起重要作用。P基因：编码反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制。,抵抗力,HBV抵抗力很强：10010分钟灭活0.5%过氧乙酸敏感,HBV血清标志物及其临
5、床意义,（1）HBsAg,出现时间：最早1-2周,最迟11-12周。,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,HBsAg:本身无传染性 高滴度高复制水平 低滴度感染恢复期 或病变高度活动,病毒和抗原已被部分清除 病毒变异HBsAg抗原性改变,抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期抗-HBs 对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同
6、亚型的HBV保护力不完全。抗-HBs多随着时间延长，滴度会下降。,窗口期,从HBsAg至抗-HBs出现的几周时间，两者均不能检出，称为“空白期”或“窗口期”（window phase）。在这一期，只能检出抗HBc和抗HBe,仍有传染性。,HBcAg与抗-HBc,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc。,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性,可终身阳性,HBcAg存在于HBV感染的肝细胞核内或Dane颗粒核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。,HBV C基因,前C区,C 区,前C/C 蛋白,HBeAg,
7、HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,HBeAg与抗HBe,抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBVDNA仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,HBeAg与抗HBe病毒复制:常与DNA一致HBeAg持续:慢性乙肝多病变活动阴性未必表示病毒不复制HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换。,HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,DNAP(DNA多聚酶):是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,HBxAg：
8、也可作为病毒复制的标志,HBV DNA,大三阳：HBsAg+、HBeAg+、抗-HBc+小三阳：HBsAg+、抗-HBe+、抗-HBc+,血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe,“转阴”常用指标：血清HBeAg抗原抗体转换率 HBV DNA 阴转率,三、丙型病毒性肝炎,（一）病原学,HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属,血清中HCV RNA(+)：表明血液中有HCV存在 是有传染性的直接证据,抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,四、丁型病毒性肝炎,HDV，为单股负链RNA病毒。,HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,1.HDV形态：,直径：3537 nm,表面
9、包裹HBsAg,核心为HDV RNA和HDAg,HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接标志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志,HDV RNA：血清或肝组织HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。,抗HDV不是保护性抗体,五、戊型病毒性肝炎,HEV为单股线状正链RNA病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。,其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。,抗-HEV：,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值,抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV
10、HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。,1.“两对半”的意义判定 有无传染性？,抗-
11、HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDAN检测。抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性，单凭此不能判断目前HBV的感染状态。,2.HBV DNA,（）是病毒感染的直接证据,（）提示病毒复制水平低或已清除,HBV感染后具有传染性标志：目前常规检测（1）HBsAg+(间接传染指标)（2）抗-HBc-IgM+（3）HBeAg+（4）DNAP+（5）HBV DNA+（最敏感、直接、
12、特异）抗-HBs与HBsAg同时出现，可能是不同亚型的感染，也可能是野毒株与变异株感染,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,大三阳小三阳,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,急性肝炎早期，传染性强,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,急性或慢性现症感染，传染性强。,“大三阳”,“两对半”
13、分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,有无传染性应结合HBV DNA检测结果,“小三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBV DAN结果,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs
14、 HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,注射疫苗后；遥远的过去有过HBV感染,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc,窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过,（三）丙 肝,抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢性化或重症化HCV RNA是HCV感染和有传染性的直接证据,（四）丁 肝,HDAg和HDV RNA均是HCV感染的直接证据抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性HDV
15、感染的敏感指标。,（五）戊 肝,抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,甲型肝炎,传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 传播途径粪口途径是主要传播途径 输血后引起甲肝较为罕见,二、流行病学,易感人群：普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈爆发流行，例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起,乙型肝炎,传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程,传播途径血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生
16、在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。,易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群 新生儿 医务人员 职业献血员,流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。,丙型肝炎,传染源 主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血和注射途径传播密切生活接触传播性
17、接触传播母婴传播,易感人群凡未感染过HCV者均易感高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等流行特征呈全球分布，无明显地理界限南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低我国为高发区,丁型肝炎,传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV携带者传播途径：类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播,易感人群共同感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,戊型肝炎,传染源患者及隐性
18、感染者动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径粪口传播：是主要的传播途径 经胃肠道以外的传播途径以输血或注射的方式传播的可能性较少尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群未受过HEV感染者普遍易感青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家发达国家也有散发病例有明显的季节性，多散发于雨季后男性发病率高于女性19881989年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。,（三）发病机理,以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点：,HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。,甲型肝炎,HA
19、V导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。感染早期HAV大量繁殖，使肝细胞轻微破坏。随后细胞免疫起重要作用。由于HAV抗原性较强，容易激活CD8+T淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子使肝细胞变性坏死。,发病机制,乙型肝炎,1、HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除,2.HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程,3.HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏,CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）,抗-LSP,抗-LMP,
20、自身免疫,（三）丙型肝炎：1、由免疫应答所介导 2、宿主免疫因素：肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞），可攻击HCV感染的肝细胞；3、自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变；,4、细胞凋亡 50%-85%的HCV感染转为慢性感染后20年：肝硬化发生率 儿童和年轻女性为2%-4%；中年输血感染者为20%-30%；一般人群为10%-15%。,（四）丁型肝炎：多数学者认为：病毒本身及其表达产物对肝细胞有直接作用；HDAg的抗原性较强，是特异性CD8+T细胞攻击的靶抗原，因此宿主的免疫反应参与了肝细胞的损伤。（五）戊型肝炎：主要是细胞免疫引起肝细胞损伤。,图1 汇管区炎细胞浸
21、润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎,病理解剖,2.慢性病毒性肝炎:分轻度、中度、重度变化肝细胞变性点状或坏死肝细胞碎屑坏死和桥状坏死汇管区炎症细胞浸润 病变进一步可导致肝硬化,3.重型肝炎(1)急性重型肝炎：特征性病理变化 肝细胞呈大块性或亚大块或桥接坏死（坏死面积在肝实质的 2/3以上）；肝脏体积缩小；重量减轻；网状纤支架塌陷；残余肝细胞、胆小管淤胆而呈黄绿色，称之为红色或黄色肝萎缩。,(2
22、)亚急性重症肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块坏死（坏死面积 小于50%）伴肝细胞再生小胆管增生，形成再生结节。重度淤胆,(3)慢性重症肝炎：病变特点：有慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）的病变；出现大块性（全小叶性）或亚大块新鲜的肝实 质坏死，大部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻,图 肝硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,黄疸,以肝细胞性黄疸为主肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导
23、致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,病理生理,肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调假性神经递质假说-氨基丁酸（GABA）常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,出血,肝脏合成凝血因子减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,肝肾综合征,功能性肾衰肾血管痉挛肾内血液分流诱因有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等,肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬
24、化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。,腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多,继发感染,机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调,病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,诊断格
25、式举例：,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定,急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV和HDV较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月,1.急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,各期主要表现,(1)黄疸前期,发热及上感样症状：热程多1周,乏力：全身疲乏、四肢无
26、力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急黄肝,(2)黄疸期,发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1216周，平均1个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,2.急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义：肝炎病毒感染后
27、，症状迁延或反复发作,病程超过6个月,病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染 尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,三、淤胆型肝炎,临床表现,病原体：可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症
28、状较轻，黄疸重；胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆 红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。,临床特点,四、重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,四、重型病毒性肝炎（肝衰竭分类）(1)急性肝衰竭(ALF)
29、:暴发型肝炎 特征:起病急,发病2周内出现度以上肝性脑病,多有诱因,病程不超过3周,病死率高.(2)亚急性肝衰竭(SALF):亚急性肝垭死 特征:起病较急,发病15-26周内出现肝衰竭症状 首先出现度以上肝性脑病称为脑病型;首先出现腹水及相关症候(包括胸水),称为腹水型;病程较长:3周至数月 易转化为慢性肝炎或肝硬化,(3)慢加急性肝衰竭)ACLF)是在慢性肝炎基础上出现的急性肝功失代偿.(4)慢性肝衰竭(CLF)特征:肝硬化基础上肝功能进行性减退 腹水或门脉高压 凝血功能障碍 肝性脑病,（四）淤胆型肝炎(毛细胆管型肝炎)1.起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状轻 2.黄疸较深，持续3周以上，或
30、持续数月或更长 3.皮肤瘙痒,粪便颜色变浅 4.肝肿大 5.实验室检查项目:特点 TBil明显升高，以直接胆红素为主 PTA 60%，谷氨酸转肽酶（GT或GGT）碱性磷酸酶（ALP或AKP）总胆汁酸（TBA）胆固醇（CHO）,（五）肝炎肝硬化分为活动性和静止性肝硬化。活动性肝硬化:ALT 升高 乏力、消化道症状明显 黄疸 A减少静脉曲张：腹壁、食道 腹水肝小、脾大 门脉高压征,妊娠期肝炎的特点消化道症状较明显产后大出血多见重型肝炎比例高病死率较高可导致胎儿早产、死产、畸形，妊娠合并戊型肝炎病死率可高达30%以上妊娠合并乙型肝炎，胎儿受传染机会特别大,七.实验室检查（一）肝功能检查 1.血清酶检
31、查：注:ALT(谷氨酸转氨酶）AST(天门冬氨酸转氨酶)(1)ALT 急性肝炎:ALT明显升高 AST/ALT1 慢性肝炎和肝硬化:AST/ALT1 脂肪肝:AST/ALT1 重型肝炎:ALT快速下降,胆红素不断升高的“胆酶分离现象”,提示肝细胞大量坏死。,（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）,AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重,ALT 胞浆内；AST 线粒体内,（3）-GT和ALP(AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT 肝细胞膜结合 ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,2.胆红素测定,（1）血清胆红素,血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性
32、质有 一定帮助,（2）尿二胆,尿胆红素：均为结合胆红素尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道 梗阻时，尿胆元可阴性,3.甲胎蛋白（AFP）,急性肝炎：一般不升高慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低重型肝炎：可升高 预后较好？诊断PHC：500 ng/ml，4周以上 200500 ng/ml，8周以上,4.白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,5.凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）,PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K依赖性凝血因子：、主要由肝脏合成的凝血因
33、子：、因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中、等活性,正常值：PT 1216秒,PTA 20%时可自发性出血，10%时预后恶劣,淤胆,维生素K纠正试验,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色,五、其他检查：B超、CT、MRI等,病毒性肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预 后非常重要。,重肝的早期诊断依据：,在急性或慢性肝炎的基础上，出现：黄疸进行快速升高：数天内达171 mol/L以上；乏力及消化道症状进行性加重；酶胆分离；PT进行性延长，PTA降低。,一、急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以
34、休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。,1.一般治疗：休息、营养2.对症治疗：选用12种药物即可（1）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等（2）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、垂盆草或五味子制剂等（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3.抗病毒治疗：一般不需要,二、慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病 毒治疗是关键。,治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转，肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg血清转换率,常用药物,-干扰素（INF-）拉米夫定（贺普丁）
35、氧化苦参碱其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、胸腺肽等,（一）慢性乙肝的抗病毒治疗,1.INF-,病例选择：,感染时间较短；有肝炎活动（ALT升高）史；病毒滴度较低；HBV无前C区突变；非垂直传播者。,禁忌症,肝脏储备功能差：有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；严重的心律失常；WBC、PLT明显降低；对本药过敏或用药后黄疸加深者。,用法及疗效,2.拉米夫定 2,3-脱氧-3-硫代胞咪啶,主要作用机理：竞争性抑制 DNAP可产生急性耐药性（48周7.3%）YMDD变异：Y（酪氨酸）M（蛋氨酸）I（异亮）D（天冬氨酸）V（缬）D（天冬氨酸）,用法及疗效,与INF-合用疗效不满意，但可减少变异的
36、发生,3.氧化苦参碱：苦豆子中提取的生物碱,作用：抗病毒、改善肝脏病理、防治肝纤维化疗效与用法与INF-、拉米夫丁合用可提高疗效,（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前国际公认的药物：INF-宜大剂量、长疗程（612个月）疗 效 急性丙肝的抗病毒治疗,与利巴韦林合用可能提高疗效,三、重型病毒性肝炎的治疗,病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力,治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主，防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再 生的机会。,治疗措施：,早期诊断，及早卧床休息；维持水、电解质、热量平衡；限制水、钠摄入抗病毒及免疫调节治疗：尚有争议,重肝治疗措施：,防治肝细胞坏
37、死，促进肝细胞再生：血制品、HGF、G-I疗法、PGE1、TAD、疗尔健等改善微循环：654-2、丹参、肝素等预防和控制出血；预防和治疗肝性脑病：限蛋白、酸化肠道、6-AA等防治肝肾综合征；预防和控制感染。,一、管理传染源,甲肝、戊肝消化道隔离乙肝丁肝血液/体液隔离重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员,二、切断传播途径,三、保护易感人群,1.甲肝的预防 被动免疫：人丙种球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗已应用于临床,2.乙肝的预防 被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗已推广 基因疫苗在研究中,3.丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段，免疫球蛋白的预防效果也不肯定,THE END
38、,度：病人表情欣快多语或淡漠嗜睡，行为异常（如随地大小便），脑电图多无异常。本期临床表现轻微，时隐时现，可持续数日倒数周，易被忽视。度：上述症状加重，意识模糊，踝阵挛阳性，不能完成简单的计算，扑翼样震颤明显，脑电图异常，可持续数小时到数周。,肝性脑病分为5度,度：病人昏睡，但可叫醒，精神错乱明显，或躁动不安，计算力与定向力差，扑翼样震颤仍存在，肝臭加重，病理征可引出，脑电图异常。度：浅昏迷，可有抽搐，不能回答问题，扑翼样震颤消失，但压眶反射存在；脑电图明显异常，常伴有少尿及氮质血症，容易并发支气管肺炎和败血症度：深度昏迷。对外界刺激物反应，压眶反射消失，深浅反射消失。,急性肝衰竭（acute
39、liver failure,ALF）：又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis）特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：,亚急性肝衰竭（subacute liver failure,SALF）:又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。脑病型:首先出现度以上肝性脑病者。腹水型:首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性并发症:脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征。白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。本
40、型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭（chronic liver failure,CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期。早期：极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状；黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L）；有出血倾向，
41、30PTA40；未出现肝性脑病或明显腹水。,中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：出现度以下肝性脑病和/或明显腹水；出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20PTA30。,晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；出现度以上肝性脑病；有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA20。,(3)慢加急性肝衰竭)ACLF)是在慢性肝炎基础上出现的急性肝功失代偿.(4)慢性肝衰竭(CLF)特征:肝硬化基础上肝功能进行性减退 腹水或门脉高压 凝血功能障碍 肝性脑病,（四）淤胆型肝炎(
42、毛细胆管型肝炎)1.起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状轻 2.黄疸较深，持续3周以上，或持续数月或更长 3.皮肤瘙痒,粪便颜色变浅 4.肝肿大 5.实验室检查项目:特点 TBil明显升高，以直接胆红素为主 PTA 60%，谷氨酸转肽酶（GT或GGT）碱性磷酸酶（ALP或AKP）总胆汁酸（TBA）胆固醇（CHO）,（五）肝炎肝硬化分为活动性和静止性肝硬化。活动性肝硬化:ALT 升高 乏力、消化道症状明显 黄疸 A 减少静脉曲张：腹壁、食道 腹水肝小、脾大 门脉高压征,特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,老年病毒
43、性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。淤胆型较多见，合并症较多。重型肝炎比例高，病死率较高。,妊娠合并肝炎病情较重，尤其以妊娠后期为严重。消化道症状较明显，产后大出血多见。较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,实验室检查,七.实验室检查（一）肝功能检查 1.血清酶检查：注:ALT(谷氨酸转氨酶）AST(天门冬氨酸转氨酶)(1)ALT 急性肝炎:ALT明显升高 AST/ALT1 慢性肝炎和肝硬化:AST/ALT1 脂肪肝:AST/ALT1 重型肝炎:ALT快速下降,胆红素不断升高的“胆酶分离现象
44、”,提示肝细胞大量坏死。,血清酶测定 ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。ALP(碱性磷酸酶)：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。CHE(胆碱脂酶)：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,正常：35U以下（赖氏单位）525（卡门氏单位）40赖氏单位以上为异常 ALT是最敏感的指标胆酶分离现象定义:重型肝炎患者若黄疸迅速加深而ALT反而下降，则表明有大量肝细胞坏死。,2.血清蛋白的检查（1）A，G，A/G比值 或倒置反应肝功能显著下降慢性肝病时由于来自门静
45、脉的各种有抗原性物质通过滤过能力降低的肝脏进入体循环刺激免疫系统，后者产生大量免疫球蛋白而导致血清球蛋白上升。A/G比值检测有助于活动性肝炎和肝硬化的 诊断 正常值：A 35-55g/L G 20-30g/L A/G比值：1.5-2.5:1,4.凝血酶原时间（PT）：PT比正常延长一倍以上时指示肝损害严重 正常:PT 12-14S5.凝血酶原活动度（PTA）40%时指示肝损害严重 正常：PTA：80%以上,肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎抗-HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg与抗-HB
46、s HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗-HBs阴性说明对HBV易感。HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。,HBeAg与抗-HBe HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。抗-HBe持续阳性HBV复制处于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。前C区基因变异，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,HBcAg与抗-HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存
47、在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。抗-HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA病毒复制和传染性的直接指标。定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,图 肝细胞细胞质内大量HBsAg（HBsAg免疫组化染色400）,图 肝细胞核内大量HBcAg（HBcAg 免疫组化染色400）,组织中HBV标志物检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,3.丙型肝炎：（1）血清免疫学标记：抗-HCV-IgM+:有
48、传染性,提示现症感染 抗-HCV-IgG+:提示现症感染或既往感染（2）分子生物学标记：RT-PCR:检出HCV RNA,注意（1）HBV重叠HAV、HCV、HDV、HEV 病情加重（2）HCV与HBV协同或重叠感染 加速肝细胞 癌变（3）妊娠后期合并戊肝 易发展为重型肝炎。,4.丁型肝炎：（1）血清免疫学标记：HDAg+是诊断HDV感染的直接指标 抗-HDV-IgM+:现症感染指标 抗-HDV-IgG+:不是保护性抗体(2)分子生物学标记：血清中HDV RNA+:是HDV直接感染指标,5.戊型肝炎：（1）血清学标记：抗-HEV-IgM+:近期感染指标 抗-HEV-IgG+:感染过HEV 因为
49、抗-HEV-IgG持续时间不超过1年（2）分子生物学标记：血清中HEV RNA:说明有HEV的感染(三）肝脏B超,彩超,CT,MRI及肝活检,人工肝支持系统治疗的并发症,出血 插管处出血消化道出血皮肤黏膜出血 凝血灌流器凝血留置管凝血低血压,继发感染与人工肝治疗管路有关的感染血源性感染 失衡综合征 溶血空气栓塞过敏反应,肝移植,肝移植：该技术治疗终末期肝病基本成熟。肝（干）细胞移植：肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织结构，以发挥正常肝功能的肝组织工程。,图 肝移植术所摘除的
50、病肝,治 疗,急性病毒性肝炎,急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗。孕妇和老年人患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理。急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，8001000mg/d，可增强疗效。,轻度慢性肝炎,一般治疗：合理休息、饮食、心理平衡对症治疗 非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等降酶药：甘草甜素、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等 退黄药：茵栀黄、苦黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等 抗病毒治疗：干扰素、核苷类似物等免疫调节治疗：胸腺肽等抗肝纤维化治疗,图 乙型肝炎抗病毒治疗示意图,干扰素抗病毒治疗适应证,治疗慢性乙型肝炎的指
