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1、Slide#,SUM05_1.ppt,干细胞移植的相关知识,干细胞移植,Slide#,SUM05_2.ppt,北美2003年进行造血干细胞移植的疾病类型,Allogeneic(Total N=7,300)Autologous(Total N=9,600),SUM05_16.ppt,移植后CR患者的OS显著延长,IFM 90:移植 vs.常规化疗 CR和VGPR的病人OS具有优势-Attal NEJM1996IFM 94:单次移植vs.序贯移植 OS与最大疗效相关-Attal NEJM 2003Total Therapy I&II：序贯移植获得CR的病人OS具有显著优势-Barlogie NEJ
2、M 2006 and Blood 2006,怎样进一步改善ASCT的疗效？,（1）移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD（2）移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案,尽可能清除MRD（3）移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,万珂联合方案用于移植前诱导,2007年NCCN推荐:VD和PAD作为适合移植者诱导方案,诱导,万珂联合方案一线治疗的疗效,减量PAD,Oakervee,et,al.Br J H,2005;129:,755-62,Pre,-,SCT 29%,Post 57%,21,2,万珂
3、,+,阿霉素,+,Dex,(PAD),Mateos,et,al,.,Blood,2006;108:21,43%,89%,53,1/2,万珂,+,马法兰+,强的松(MPV),Jakubowiak.Blood 2006,abs 3093,30,2,万珂,+,脂质体阿霉素+,Dex(VDD),摘要,CR+,nCR,CR+,PR,n,试验类型,方案,Oakervee,et,al.Br J H,2005;129:,Pre,-,SCT 29%,Post 57%,Mateos,et,al,.,Blood,2006;108:21,65-2172,43%,Pre-SCT 32%Post 54%,CR+,nCR,
4、2,Pre-SCT 89%Post 100%,Pre-SCT 16%Post 54%,Pre-SCT 89%Post 96%,Pre-SCT 95%Post 95%,Popat et al.Blood 2005;106;Abs 2554,19,万珂Dex,2,48,Pre-SCT 75%Post 92%,Pre-SCT 31%Post 52%,Wang M et al.ASH 2005.Abs 784,诱导,A1,VAD x 4,VAD x 4,Bort/Dex x 4,Bort/Dex x 4,DCEP x 2,DCEP x 2,Melphalan 200mg/m2+ASCT,Melphal
5、an 200mg/m2+ASCT,Melphalan 200mg/m2+ASCT,Melphalan 200mg/m2+ASCT,诱导,巩固,第一次移植,A2,B1,B2,主要分析:VAD(A1+A2)vs Bort/Dex(B1+B2)移植后缓解率随机分组，年龄 3mg/L vs 3mg/L)和13号染色体异常情况(通过FISH检测)分层,如果疗效VGPR，进行第二次自体移植或减低预处理剂量的异基因移植,Harousseau et al.ASH 2006,abstract#56,多发性骨髓瘤一线治疗万珂地塞米松(III期),诱导,N=161,Harousseau et al.Hematolo
6、gica 91:1500,2006,N=82,N=79,VAD BD发热/感染17%14%粘膜炎III/IV级 10%1%神经病变 级 7%23%级 0%4%血栓 4%2%,毒性,不需要第二次移植55%78%,诱导后结果分析,第一次移植后结果,诱导,多发性骨髓瘤一线治疗万珂地塞米松(III期),PAD诱导治疗初治MM患者,天,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第1疗程,11,21,地塞米松 40 mg,阿霉素 0,4.5,or 9 mg/m2,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第24疗程,11,21,地塞米松40 mg,阿霉素 0,4.5,or 9 mg/m2,
7、干细胞移植前的初治患者评价疗效、毒性反应、干细胞采集及后续移植治疗,Oakervee,HE et al.Br.J.Haematol.129:755,2005.,*阿霉素3个递增剂量水平（0 mg/m2：3例,4.5 mg/m2：4例 或 9 mg/m2：14例）19例完成了4个疗程,诱导,疗效,单用PAD诱导治疗4疗程后,CR+PR 95%，CR+nCR 29%不影响干细胞采集，20/21例干细胞动员成功18/20进行了移植，CR+nCR 提高到 57%,因体位性低血压及神经毒性出现停药药物相关的SAE包括体位性低血压，带状疱疹，恶心/呕吐，及PN感觉神经病变 48%(5%为3级)所有病例在治
8、疗结束后有改善,安全性,Oakervee,HE et al.Br.J.Haematol.129:755,2005.,PAD疗效和安全性评估,诱导,方案设计,6个疗程VDD：万珂：1.3mg/m2,d1,4,8,11Doxil：30mg/m2,d4Dex：20mg po,万珂用药当天及第二天给予,18/18例患者成功采集外周血干细胞中位采集次数为2次（范围14次）中位CD34细胞数为8.2106（范围：3.241.2）17例患者完成了1次ASCT，其中11例疗效进一步改善,干细胞采集和移植,A.J.Jakubowiak,A.AI-Zoubi,T.Kendall,et al.Blood 2006
9、108,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,诱导,诱导治疗后和移植后的疗效疗效标准：依据EBMT疗效评价标准，并增加nCR标准,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,诱导,A.J.Jakubowiak,A.AI-Zoubi,T.Kendall,et al.Blood 2006 108,53%,79%,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,干细胞动员,万珂加入到干细胞动员方案中,患者(n=9)诱导治疗：万珂+地塞米松+/-阿霉素干细胞动员方案万珂 1.3 mg/m2 第1,4,8,11天环磷酰胺 3 g/m2 第8天G-CSF从第9天开始，连续使用10天结果干细胞容易采集中位CD34
10、+采集数21x106 个/kg，采集次数15次所有患者都可以接受大剂量马法兰预处理和自体移植所有患者的干细胞植入顺利中位ANC恢复天数:11 天中位血小板恢复天数：18 天,Stern et al.Weill Cornell Medical College,New York,USA,IMW 2007(abstract PO-842),干细胞动员,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,患者:40例剂量和方案:BD组(n=18):万珂1.3 mg/m2 第1,4,8,11天，21天1个疗程，万珂当天和次日加用地塞米松40 mg TD组(n=22):沙利度胺200 mg和地塞米松 40 mg(
11、冲击式给药或每周给药)G-CSF 动员干细胞(目标产量：CD34+细胞数 6 x 106/kg)，然后干细胞移植安全性:中位疗程数 6个(BD)和 5 个(TD),Mazumder A,et al.ASCO 2007,abstract#8102,回顾性研究 目的：明确两组新药诱导治疗后干细胞动员和植入的差异,干细胞动员,干细胞采集/植入:结论:沙利度胺诱导比万珂诱导的干细胞采集量少，采集量的多少对老龄患者、接受过放疗或者骨髓浆细胞比例过高患者可能有重要临床意义。,Mazumder A,et al.ASCO 2007,abstract#8102,*4/4接受 lenalidomide 的病例也需
12、要 3次采集植入：中性粒细胞绝对计数 500/L 和血小板 20,000/L,干细胞动员,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,万珂在常规诱导治疗抵抗后的应用,15例对移植前常规诱导方案抵抗的患者，加用2个疗程的D-PACE(dex,dox,cy,and cisp),：其中7例患者的肿瘤负荷降低HD CTX+G-CSF 干细胞动员采集另外8例仍然抵抗，接受了万珂1.3mg/m2 1,4,8,11+HD CTX 第11天G-CSF干细胞动员采集初步结果：两组平均采集的干细胞都5.0106/kg，其浆细胞 marker均2%万珂 HD-CTX可以进一步杀死耐药的残余肿瘤细胞，且不影响干细胞采
13、集有待继续观察其移植后缓解率和生存期,Katzman et al.Blood 2006;108(abs 5459);Poster at ASH 2006,干细胞动员,万珂用于移植预处理的探讨,预处理,Mel 干细胞回输 G-CSFV V V V,-6-3-20+1+4+7,V=万珂 1.0mg/m2/j Mel=马法兰 200mg/m2,万珂-马法兰用于ASCT预处理的研究,缓解率CR=31%!，VGPR=46%CR+VGPR=77%（历史对照：常规HDM预处理，ASCT后的CR+VGPR=4050%）,Rousselet al.Hematology 2006;91(suppl.1),p98.
14、EHA 2006,abs 0233#,预处理,万珂加入到移植预处理方案中,方案设计万珂1.0 mg/m2 第 6,3,+1,+4天马法兰 200 mg/m2第day 2外周血干细胞回输第0 天结果(n=35)一线治疗后:1 CR,7 VGPR,8 PR,10 SD万珂没有增加血液学毒性非血液学限制性毒性：5名患者出现3/4级粘膜炎，10名患者出现红皮病，5名患者出现心率不齐没有因为毒性导致的死亡CR 31.4%,VGPR 31.4%,Roussel et al.Toulouse,France,IMW 2007(abstract PO-832),预处理,万珂用于移植后巩固的研究,巩固,II期试验
15、 VTD早期巩固ASCT-清除MRD-获得分子缓解 样本：ASCT后IgH重排(+)的19例患者 VTD方案(移植后6月内开始)：万珂 1.6mg/m2 1,8,15,22/35天T 50-100-150-200mg每周递增 4疗程 Dex 20mg 1-4,8-11,15-18 天 初步结果：3例2个疗程后，巢式PCR(-)3例实时定量PCR 平均降低0.87log 结论：ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD，获得分子缓解,Ladetto et al.Blood,2006,abs,3100#.poster at ASH 2006.,ASCT巩固,VTD用于ASCT后巩固治疗的研究,
16、万珂在Allo-SCT巩固治疗中的研究,kai sun等在移植鼠模型中发现：万珂抑制急性GVHD的发生同时增强GVM的作用 II期试验,样本：n=18，Allo-SCT后7例CR、11例PR治疗：万珂：1.3mg/m2，1、4、8、11/21 天 14例完成2疗程，3例完成3疗程，4例完成4疗程结果：,N=7 CR CRN=3 PR CRN=5 PR FLC50N=2 PR FLC25,万珂巩固后,N=18 移植后,3/4级AE：plt减少(50)，中性粒减少(17)，PN(17);4例发生轻度皮肤或口腔GVHD,Kroger et al.Experimental Hematology,34,
17、2006,（770-775),异基因-巩固,万珂用于移植前诱导和移植后巩固的研究,诱导和巩固,加用万珂的TT3试验,患者:303 例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：59 岁剂量和方案:2个疗程 V-DTPACE，马法兰预处理的序贯SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE巩固治疗，第2年VDT维持，第34年沙利度胺+地塞米松维持,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,新诊断MM的II期试验目的:与TT2相比，增加CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长,诱导和巩固,V 万珂 1.0 mg/m2 第1,
18、4,8,11天D DEX 40 mg 第1 4天T THAL 200 mg 每天4天 连续静脉输入:P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2,THAL+DEX,Monthly V-DT,第 3-4 年,第 2 年,月,V-DTPACE,THAL+DEX,THAL+DEX,THAL+DEX,THAL+DEX,V-DTPACE,V-DTPACE,V-DTPACE,MEL 200#1,MEL 200#2,PBSC,第 1 年,加用万珂的TT3试验,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#
19、8020,与TT2比较，TT3可以显著提高CR率(p=0.003),CR持续时间(p=0.008),EFS(p=0.0003),同时有改善OS的趋势(p=0.16),诱导和巩固,疗效中位进行第1次和第2次移植的时间:分别为3个月和5个月 按计划完成率为 95%和 82%CR 及 n-CR 的累计频率:6 个月时达 50%12 个月时达 75%18 个月时达 80%,预后因素:基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,*GEP:Gene Expression Profile（基因表达谱）,加用万珂的TT3试验,诱导
20、和巩固,基因表达谱(GEP)定义的危险因素的临床结果以70基因模型判断的GEP 15%的极高危患者,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,GEP定义的低危组：TT3 优于 TT2 GEP定义的高危组：TT3 优于 TT2 如果已考虑GEP危险评分，则T(4;14)对生存没有影响,EFS(P=0.002)CR持续比例(P=0.01),EFS(P=0.05),加用万珂的TT3试验,诱导和巩固,安全性:2级不良事件：周围神经病变和深静脉血栓；治疗相关死亡率低，24个月时为5%。结论:TT3方案依从性高，治疗相关死亡率低TT3显著有效(60%CR和80%nCR)24个月时OS 87%,EFS 84%,和持续CR 91%根据GEP定义高危和低危组GEP危险评分抵消了 t(4;14)的预后意义TT3 优于 TT2:GEP定义的低危组：EFS和持续CR比例t(4;14)亚组：OS,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,加用万珂的TT3试验,诱导和巩固,请您补充内容，谢谢！,总 结,THANK YOU,
