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1、,台州恩泽医疗集团路桥医院内分泌科符鸿俊专家门诊：每周二全天内分泌专科门诊：每周四全天联系电话：13968613051有事情可联系,重点更新内容,中国糖尿病患病率；中国糖尿病诊断标准；糖尿病控制目标；高血压控制目标；新型降糖药物在中国的上市；降糖药物的选择及高血糖治疗流程；胰岛素起始治疗的选择；手术治疗糖尿病；特殊人群的血糖控制；抗血小板及下肢血管病变的治疗,HbA1c暂未列入诊断标准,新版指南沿用了当前糖尿病诊断标准（WHO1999版），暂未将糖化血红蛋白列入诊断标准，原因在于：1、HbA1c与中国人群视网膜病变相关的切点尚未明确，ADA提出的诊断切点（6.5%）是否适用于中国人群有待验证；
2、2、HbA1c自身存在缺陷（如贫血和种族差异等）；3、我国HbA1c资料不足，测定标准化程度不够，包括测定仪器和测定方法在内的质量控制存在明显差异；4、我国过早应用HbA1c作为糖尿病诊断标准，势必造成高误诊和漏诊率。,HbA1c7.0%为血糖控制目标,血糖控制目标为HbA1c6.5%还是7.0%，学术界对此尚未达成统一意见。6.5%的切点源于流行病学资料，而7%源于循证医学证据，新指南选择后者作为糖尿病控制目标，原因在于：1、与IDF即将颁布的新指南保持一致；2、多项大型循证医学研究（如UKPDSDCCT和Kumamoto等）证明，HbA1c将至7%能显著降低糖尿病微血管并发症发证率，HbA
3、1c进一步降低可能对微血管病变有益，但低血糖甚至死亡风险有所升高；3、三项大型临床研究（VADT,ADVANCE和ACCORD）强化降糖组在死亡风险方面存在明显异质性，从死亡风险考虑应选择较安全的HbA1c范围。新版指南同时强调了糖尿病治疗需要个体化，尤其在病程早期，对于胰岛功能相对较好、无明显并发症、使用无明显导致低血糖药物，以及血糖容易控制的糖尿病患者，应尽可能将血糖将至正常水平（如HbA1c6.0%）。,高血压控制目标,一般糖尿病患者的降压目标是130/80mmHg；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是140/90mmHg UKPDS研究显示，糖尿病合并高血压患者的收缩压每下降10m
4、mHg，糖尿病相关的任何并发症风险下降12%，死亡风险下降15%。ADVANCE研究显示,药物治疗使平均血压降低5.6/2.2 mmHg，微血管或大血管事件发生率下降9%，心血管死亡率降低14%，全因死亡事件的相对危险性减少14%。不过，晚近的ACCORD研究表明，强化降压(收缩压降至120mmHg)较之常规降压治疗(降至140mmg)，患者并未进一步获益，而不良事件反而显著增加，提示降压治疗宜适度,表5按危险分层，量化地估计预后,糖尿病被列在单独一栏，主要是为了强调它作为危险因素的重要性（与非糖尿病病人相比，至少使危险增加了1倍）,降糖药物及联合应用策略,各类口服降糖药的作用部位,非磺脲类磺
5、脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究),磺脲类0.9-2.5%二甲双胍0.8-3.0%-糖苷酶抑制剂0.4-1.3%噻唑烷二酮1.1-1.6%非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7-1.9%(那格列奈)0.6-1.0%,Steven V et al.Southern Medical Journal 2005,3(18);363-371,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌
6、胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,26,磺酰脲类(SU),磺酰脲类(SU)作用机制示意图,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈那格列奈,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈
7、(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,瑞格列奈疗效,Goldberg;1998 Diabetes Care;21，18971903,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/l 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,Eur J Clin Pharmacol 2001;57:147-152.,诺和龙-肾功能不全时可安全使用,92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙“肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不
8、全”的2型糖尿病患者的首选用药,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低在肾功能不全患者可以安全使用,瑞格列奈具有良好的剂量依赖性,Owens et al,1999 Diabetes;48(suppl.1),推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,最大剂量:4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.or,以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,双胍类药物,种类二
9、甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰
10、期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍剂量,二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day；最大剂量 2.5g/day二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisom
11、e proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运和 GLUT-4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA水平降低,文迪雅,胰腺-细胞,胰岛-细胞颗粒化提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血
12、糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg(1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,GLP-1受体激动剂,DPP-4抑制剂,以GLP-1为主改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽利那鲁肽延长内源性GLP-1活性的药物
13、DPP-4抑制剂西格列汀,Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940,艾塞那肽治疗伴体重下降,用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治疗30周：可降低体重 1.6-2.8 kg在超过3年的延伸期研究中，艾塞那肽治疗可引起体重进行性下降平均体重降低 5.3 kg在与甘精胰岛素及双相门冬胰岛素的对照试验中，艾塞那肽引起体重下降（胰岛素则引起体重增加）艾塞那肽vs 甘精胰岛素：-2.3 kg vs+1.8 kg,降糖药物的选择及治疗流程,成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识,对于2型糖尿病患者，以下情况不考虑口服药，应给予
14、胰岛素治疗：急性并发症或严重慢性并发症；应激情况（感染、外伤、中等大小以上手术等）；严重合并症，肝肾功能不全；妊娠期间。以下情况可给予胰岛素单药治疗，亦可给予口服药和胰岛素联合应用：新诊断T2DM患者，HbA1c9.0%且糖尿病症状明显；在采用有效的生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbA1c7.0）的患者；病程中出现无确切诱因的体重下降。,胰岛素治疗方案,每天1次或2次基础胰岛素联合口服药、每天2次或3次预混胰岛素方案、基础+餐时胰岛素方案。各种方案适用于不同的临床情况目前尚无循证医学证据证实何种胰岛素起始治疗方案更优，各权威学术组织推荐的胰岛素起始治疗
15、方案不尽相同。多数国家和地区推荐起始使用基础胰岛素。若血糖控制不达标，可加用餐时胰岛素。,预混胰岛素治疗达标率更高，基础胰岛素治疗低血糖发生率相对较低。亚裔糖尿病患者餐后血糖升高更常见，餐后血糖在血糖控制中的作用更显著。中国T2DM防治指南（2010年版，讨论稿）指出，每日1次基础胰岛素或每日12次预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案，如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗。,胰岛素应用中应注意的问题,1.在积极使用胰岛素的同时，应合理使用胰岛素，避免过度应用。对于肥胖体质指数（BMI）28 kg/m2的患者，应在口服药充分治疗的基础上起始胰岛
16、素治疗。2.合理的联合用药，避免药物不良反应的产生和叠加。单独使用胰岛素的主要不良反应是低血糖和体重增加。推荐采用胰岛素/口服药联合方案，以增加降糖疗效，同时减少低血糖和体重增加的发生危险。二甲双胍与胰岛素联用可以减少体重增加，减少外源性胰岛素用量。糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时，减少胰岛素的使用剂量，降低体重增加的幅度和趋势。因此，在无禁忌证的T2DM患者中均可联用胰岛素。胰岛素促泌剂的主要不良反应与胰岛素一致，均为低血糖和体重增加，因此，除基础胰岛素之外，不建议其他种类胰岛素和促泌剂联合使用。3.对已合并心脑血管疾病或危险因素的T2DM患者，或者老年糖尿病患者，过于激进的降糖
17、治疗策略可能产生潜在的风险，进而抵消或掩盖其潜在的心血管获益。由于脑组织代谢的特殊性，卒中患者对于低血糖的耐受性更低，在使用胰岛素时，应当采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值，尽量避免低血糖的发生。4.肾功能不全和终末期肾病时肾脏对胰岛素的降解明显减少，同时胰岛素排出速率下降，胰岛素可能在体内蓄积，应根据血糖及时减少和调整胰岛素的用量，使血糖维持在适当的范围内。胰岛素应优先选择短效、速效剂型，也可选择中效或预混剂型。5.在治疗过程中，应加强患者教育，通过多学科的专业合作，提升患者的自我管理能力。6.对于注射胰岛素的患者，必须进行自我血糖监测。监测的频率取决于治疗的目标和方式,推荐意见,1.合理把
18、握胰岛素启动治疗时机。新诊断T2DM患者HbA1c9.0%同时合并明显临床症状，或合并严重并发症，或两种及两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标（HbA1c7.0%），应启动胰岛素治疗。2.基础胰岛素或预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案。3.应结合患者病情、经济等各方面的因素综合考虑，选择对血糖控制的风险与益处、成本与效益和可行性方面进行科学评估，寻找较为合理的平衡。,手术治疗糖尿病写入新版指南,对于肥胖2型糖尿病患者，手术治疗具有良好疗效，甚至超越了药物治疗。目前我国已经开展了这方面手术，新增这一章节旨在强调选择手术治疗时应权衡利弊，严格掌握适应证，避免手术扩大化。手术治疗的适应证
19、如下：1、BMI35kg/m2,合并2型糖尿病；2、BMI3234.9kg/m2，合并2型糖尿病，经口服药物联合胰岛素治疗6个月以上HbA1c7%；3、年龄在1860岁之间；4、2型糖尿病病程5年；5、胰岛自身免疫抗体测定阴性，C肽水平不低于0.3mg/L；6、无其他腹部手术的禁忌证。,特殊人群血糖控制目标确定,基于NICE-SUGAR研究结果，建议危重患者血糖控制在7.810mmol/l。妊娠糖尿病血糖控制目标为：空腹、餐前或睡前血糖为3.35.3mmol/l；餐后1小时血糖7.8mmol/l；餐后2小时血糖6.7mmol/l；HbA1c尽可能控制在6.0%以下。,抗血小板治疗一级预防有证可循,对于10年心血管风险10%的糖尿病患者，建议常规服用小剂量（75100mg）阿司匹林；10年心血管风险5%10%的患者，应考虑服用小剂量阿司匹林；对于10年心血管风险5%的患者，不建议服用小剂量阿司匹林。,阿司匹林使用指南（美国）,对于男性，阿司匹林预防心脏病更有效，女性预防卒中更有效 小剂量有效，而且更安全。而且高剂量时，风险更高，特别是与氯吡格雷合用时 45岁以下的男性、55岁以下的女性发生心脏病和卒中的风险非常低，不应使用阿司匹林进行预防。80岁以上者，目前尚缺少充分证据判断是否需要服用阿司匹林。,
