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1、1,镇静催眠药,Sedatives and Hypnotics,第15章,2,安定 Diazepam,Benzodiazepine,BZ 苯二氮卓类,3,氨基酸是一种中枢神经递质,抑制性氨基酸(r-氨基丁酸GABA)GABA能够促进氯离子内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用兴奋性氨基酸(谷氨酸),4,GABAA 受体的结构模型,Antagonist：Absinthe,膜片钳记录GABA激活的单通道Cl-电流,6,变构调节作用,Allosteric modulation 间接增加GABA的活性增加治疗指数,?,神经递质水解酶抑制剂,7,苯二氮卓受体的分布,脑干,大脑皮质,中脑边缘系统,安定的作用
2、机制,8,药理作用和临床应用,抗焦虑镇静催眠抗癫痫和抗惊厥肌肉松弛,缩短入睡时间 深睡、快动眼睡眠时间缩短 停药后快动眼睡眠延长,9,不良反应,头晕、嗜睡、乏力等副作用、后遗反应,耐受性；依赖性；反跳反应,呼吸抑制是主要毒性反应，尤其是和乙醇、吗啡合用,Flumazenil 氟马西尼,Nikethamide 尼可刹米,10,Other BZs,艾司唑仑 Estazolam,三唑类,11,唑吡坦 Zolpidem,选择性作用于GABAA的BZ1抗焦虑、抗惊厥和肌松作用很弱 对正常睡眠时相干扰少,NBZs,12,抗癫痫药和抗惊厥药,Anti-epileptic drugsand Anti-conv
3、ulsion drugs,第16章,13,癫痫？,过度神经放电常常是没有任何先兆反复发作，可影响意识、肌肉、语言、视觉药物治疗可减少发作次数、发作程度和时间,14,癫痫的分类,部分性发作,全身性发作,癫痫持续状态,强直-痉挛发作失神性发作肌阵挛发作,15,常用的抗癫痫药物,Phenytoin/DilantinCarbamazepine 卡马西平,Ethosuximide 乙琥胺 Valproate 丙戊酸钠,地西泮苯巴比妥,16,抗惊厥药,常见于小儿高热、破伤风、癫痫发作地西泮、苯巴比妥、硫酸镁拮抗钙离子,17,帕金森病的药物治疗,Drugs used in Parkinsons diseas
4、e,18,帕金森病,退行性疾病运动协调障碍，表现为静止性震颤、肌肉强直病变部位在椎体外系多巴胺神经元缺少，胆碱神经相对占优势,Huntington disease 亨廷顿舞蹈病,19,药物治疗分类,胆碱阻断药物,Acetylcholine,Dopamine,多巴胺能药物,20,帕金森患者脑干多巴胺能神经元大量缺失,正常大脑,帕金森患者大脑,21,脑内4条多巴胺递质通路,黑质纹状体(协调运动)中脑边缘系统与中脑皮质(与情感有关)结节漏斗(生长激素和泌乳素)延髓(呕吐化学中枢),22,可以穿过脑血屏障(大约1%)经脱羧酶催化形成多巴胺多巴胺可被COMT/MAO降解对震颤明显者较差2-3周显效,左旋
5、多巴 L-dopa,23,不良反应,胃肠道反应 心血管反应-体位性低血压 不自主异常运动/“开关”现象 精神障碍,24,药物相互作用,维生素B6是脱羧酶的辅酶与利血平、抗精神病药物不能合用,利血平 Reserpine,耗竭神经递质多巴胺 复方利血平是其与利尿药合用的复合制剂,25,氨基酸脱羧酶抑制药,不能进入中枢，通过抑制外周多巴胺的形成而明显增加左旋多巴穿过血脑屏障（效率提高4倍）,Carbidopa 卡比多巴,Benserazide 苄丝肼,26,MAO-B 抑制药,Peripheral,CNS,L-dopa,P.O.,DA,DA,MAO-A,MAO-B,司来吉兰,Metabolism,M
6、etabolism,27,司来吉兰 Selegiline,与L-DOPA合用增加疗效 抗氧化的神经保护作用可能有助于抑制疾病的进展 可与抗氧化剂维生素E合用,28,左旋多巴的体内代谢,29,COMT 抑制药,左旋多巴可被COMT代谢左旋多巴的COMT代谢产物竞争性抑制左旋多巴的穿过血脑屏障恩他卡朋须与左旋多巴合用托卡朋可进入中枢抑制多巴胺降解，但可致严重肝损伤,左旋多巴的体内代谢,多巴胺,代谢产物,左旋多巴,AADC,COMT,左旋多巴,代谢产物,多巴胺,AADC,代谢产物,代谢产物,COMT,MAO-B,血脑屏障,31,D2R激动剂,可作为首选药物主要特点为开关反应和运动过多发生率低(半衰期
7、长)不良反应类似左旋多巴,32,D2R激动剂,罗匹尼罗 Ropinirole 普拉克索 Pramipexole,溴隐亭 bromocriptine培高利特 pergolide,小剂量抑制生长激素和泌乳素,胃肠道不良反应少，耐受性好,33,Methylphenidate哌醋甲酯(Ritalin),Wake-promoting drugsBlocking dopamine-reuptake transporterUsed in narcolepsy and attention-deficit hyperactivity disorder(ADHD),Amphetamine,Modafinil(莫达
8、非尼),34,金刚烷胺 Amantadine,促进多巴胺的释放，拮抗NMDA受体 用药起效快 对强直、震颤有效(疾病早期),35,苯海索(安坦)Benzhexol,进入中枢的M 胆碱受体阻断剂可用于疾病早期静止性震颤为主患者用于药物引起的帕金森综合征不良反应与阿托品相似,36,第二节 抗老年性痴呆药物,37,AChE 抑制药,多奈哌齐donepezil,利凡斯的明rivastigmine,加兰他敏galantamine,38,NMDA受体非竞争性拮抗药物,可用于中、重度患者可与胆碱酯酶抑制药合用,美金刚memantine,39,抗精神失常药,40,第一节抗精神病药,41,精神分裂症 schiz
9、ophrenia,与遗传有关的严重精神疾病起病于青壮年妄想、幻觉、思维障碍,42,氯丙嗪 Chlorpromazine,第一个神经安定药物（neuroleptic），在治疗治疗精神分裂症中具有里程碑意义也可以治疗躁狂等精神过度亢奋的疾病,43,作用机制,阻断多巴胺受体阻断、M受体作用阻断5-HT，组胺受体,44,药理作用与不良反应,抗精神病作用（抑制幻觉）镇吐（化学性）降低体温影响自主神经系统影响内分泌系统椎体外系反应,冬眠灵Wintermine,体位性低血压,45,椎体外系反应,帕金森综合征静坐不能急性肌张力障碍,迟发性运动障碍,46,其它不良反应,精神异常惊厥和癫痫过敏反应急性中毒,47,
10、奋乃静 Perphenazine,选择性D2受体阻断剂，特点与奋乃静相同,氟哌啶醇 haloperidol,作用缓和椎体外系症状明显，体位性低血压发生较少,48,5羟色胺(5-HT),包括边缘系统(5HT2)，在中枢广泛分布小儿(5岁以前)合成能力是成人的2倍，促进脑的生长发育抑郁患者浓度低，精神过度兴奋浓度高,Simplified schematic of 5-HT synapse showing synthesis of 5-HT,a postsynaptic 5-HT2 receptor,and intracellular mechanisms,50,Triptan舒坦,激动中枢血管平滑
11、肌5-HT1B受体，收缩血管作用感觉神经末梢和背角的突触前膜上的5-HT1D受体，抑制血管活性肽的释放治疗中重度偏头痛的一线药物感觉异常和诱发心肌缺血是主要不良反应,51,丁螺环酮 Buspirone,5-HT1A 部分激动剂,NBZs,抗焦虑作用，而没有催眠、抗惊厥和肌松作用起效慢，服药后12周才显现,52,氯氮平 Clozapine,利培酮 Risperidone,选择性5-HT2A和DA(4)阻断剂椎体外系症状较少，但仍有抗胆碱作用可以治疗迟发性运动障碍,53,第二节抗躁狂症药,54,躁狂有显著疗效，特别是急性躁狂和轻度躁狂还可治疗双向情感障碍治疗指数低与钠竞争重吸收,碳酸锂 Lithi
12、um Carbonate,55,第三节抗抑郁症药,56,抑郁症,中枢神经递质紊乱（NA，5-HT）,抑郁Depressive躁狂Manic,57,丙咪嗪（米帕明）Imipramine,三环类抗抑郁药抑制5-HT及NA再摄取，并有阻断M受体作用伴有焦虑的抑郁患者,58,其它三环类药物,抗焦虑作用强于阿米替林，但抗抑郁作用较弱,阿米替林Amitriptyline,多塞平 Doxepin,59,选择性5-HT再摄取抑制药,Selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIs有效、安全易耐受2-3周显效,Fluoxetine 氟西汀,60,镇痛药,Analgesi
13、cs,62,阿片类镇痛药,Opioid analgesic drugs,63,吗啡:阿片中的生物碱,痛觉信号传导示意图,SP,Presynapse,Postsynapse,吗啡作用机制,SP,Presynapse,Postsynapse,Agonist opium receptorReducing release of SPincreasing K+channel conductance,66,阿片受体的分布,脊髓后角、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质边缘系统其它,67,药理作用,中枢神经系统 镇痛 镇静，致欣快作用 呼吸抑制 镇咳 缩瞳其它：体温调节点；催吐,外周作用胃肠道平滑肌/血管平滑肌/
14、抑制免疫,68,心源性哮喘的临床应用,扩张血管镇静、消除恐惧 降低呼吸中枢对CO2的敏感性,急性左心衰(肺水肿),69,不良反应,眩晕、恶心、便秘、胆绞痛、低血压耐受性和成瘾性呼吸抑制、针尖样瞳孔、昏迷,Naloxone 纳洛酮,Nikethamide 尼可刹米,70,可待因 Codeine,可口服作用较吗啡弱：止痛为其1/10；止咳为其1/4）中枢性镇咳药,其它阿片类生物碱类,71,哌替啶 Pethidine,杜冷丁（Dolantin）成瘾性较小，最常用的人工合成镇痛药麻醉前辅助用药冬眠合剂,其它阿片受体激动剂,72,美沙酮 Methadone,口服药物作为一种戒毒治疗方法,其它阿片受体激动
15、剂,注射吗啡不能引起欣快感不出现戒断症状,73,芬太尼 Fentanyl,短时强效镇痛药作为麻醉辅助用药和复合麻醉用药，常与麻醉药合用,74,其它人工合成镇痛药,Pentazocine 喷他佐辛(镇痛新)Tramadol 曲马朵Fortanodyn 强痛定(布桂嗪)Rotundine 罗通定(延胡索乙素),75,纳洛酮 Naloxone,阿片受体阻断药解救吗啡中毒引起的呼吸抑制诱发成瘾者戒断症状抗休克治疗,76,非甾体类抗炎药,Antipyretic analgesic anti-inflammation drugs,解热镇痛抗炎药,乙酰水杨酸类药,Arachidomic acid,Cell
16、membrane phospholipid,PGI2,TXA2,Others,PLA2 NSAID COX-2,TXA2,阿司匹林抗炎作用机制,阿司匹林抑制环氧酶的示意图,不可逆抑制药,79,药理作用,抗炎作用是基础中枢性解热作用外周性镇痛抗血小板作用抗肿瘤作用,80,抗血小板作用机制,阿司匹林可以抑制血栓烷素A2和前列环素的生成 低浓度阿司匹林抑制体内97-99%血栓烷素A2的产生 作为抑制血小板聚集的前列环素，阿司匹林抑制其生物合成呈剂量依赖性（内皮具有合成环氧酶能力）,Chest,2004;126:234S-264S,阿司匹林抗血小板机制,82,临床应用,用于头痛、牙痛、肌肉痛和痛经等风
17、湿性关节炎防治缺血性心脑血管病,对高危人群减少20%心血管事件对心绞痛患者减少30%心血管事件,血小板激活,慢性炎症,84,Platelet-derived mediators of the inflammatory response,Low-grade inflammation and platelet activation in metabolic disorder,TXA2,LDL,ADP,PGI2,86,1.胃肠道反应,直接刺激胃黏膜的保护性前列腺素合成减少降低血小板聚集能力加重出血,上腹部不适，恶心、呕吐；胃溃疡、出血，甚至胃穿孔无症状患者的胃、十二指肠镜显示多数有黏膜损害表现,医药
18、导报2005；24(7):605-6,米索前列醇 misoprostol,不良反应,Benefits and risks of low-dose aspirin,Stable angia,MI,Estimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men,89,2.凝血障碍,血小板生理性止血的分子生物学基础与病理性血栓是基本相同的胃出血是凝血障碍的最常见表现血小板功能低下者慎用,90,3.水杨酸反应,毒性反应：5g/d碱化尿液0级动力学消除1g/d低剂量：75-150mg,91,4.过敏反应,斑丘疹，血管神经性水肿阿斯匹林哮喘,抑
19、制环氧酶后，生成的AA从脂氧酶代谢脂氧酶代谢产物白三烯酸诱发哮喘,92,5.瑞夷综合征Reyes syndrome,儿童严重肝肾功能损伤解热作用儿童一般不用阿司匹林阿司匹林可治疗儿童川崎病,93,6.肾损伤,非甾体类抗炎症药对乙酰氨基酚和阿司匹林对肾功能有损伤作用肾损伤程度与累计剂量呈正相关定期检查肝肾功能,N Engl J Med 2001 345:1801-1808,肾血流量的自身调节,Aspirin Atherosclerosis,ACEIs,95,对乙酰氨基酚 Acetaminophen,扑热息痛对中枢的环氧酶抑制作用强几乎无抗炎作用剂量过大会导致肝毒性,正常剂量下被P450代谢后生成
20、的毒性产物可被谷胱甘肽解毒,保泰松,96,吲哚美辛 Indomethacin,强效栓剂(直肠吸收)不良反应发生率高(30%-50%),97,双氯芬酸 diclofenac,缓释剂强效不良反应发生率低,布洛芬 Ibupropen,98,选择性环氧酶-2抑制剂,减少胃肠道反应、肾损伤等不良反应主要用于骨性关节炎、风湿性关节炎增加心血管危险事件,塞来昔布 Selecoxib,99,(吗啡)成瘾的机制,100,中脑边缘系统的多巴胺系统与胆碱受体的关系,如何引起脑内多巴胺的变化?,多巴胺的升高表示对将来的预测的准确而得到奖赏,猴中脑单个多巴胺神经元的放电,CS:Conditioned StimuliR:Reward,Science 1997,102,脑内多巴胺与心理预期,儿童多动症:哌醋甲酯(Ritalin)氯丙嗪不良反应:无欲望事业追求和物质追求,103,正常睡眠时相Sleep cycle,快动眼睡眠REM:rapid eye movement 慢波睡眠(深睡):NREM-3(4),
