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1、20040413,药物调整病例讨论,1,病例-1,林某某，男，53岁。患者半年前慢性肾功能不全，尿毒症期开始血透治疗，3次/周，4小时/次。2月前发热37.238.60C，咳嗽、咳痰、咯血，予青霉素及氧氟沙星抗炎2周，无效，停药。1月前试验性抗痨治疗：雷米封0.3Qd；利福平0.45Qd；乙胺丁醇0.75Qd。半月前出现幻视幻听，语言不清，伴四肢不自主震颤。12天前停用抗结核药物，继续血透治疗，精神症状稍减轻。,20040413,药物调整病例讨论,2,病例-1,T36.4，BP180/85mmHg，慢性病容，轻度贫血貌，表情木纳，双手及双下肢轻微震颤，双瞳孔等大等园，对光、调节反射灵敏。颈无抵
2、抗，双肺叩清，呼吸音清晰，未闻干湿罗音。心界不大，HR 76次分，率齐，未闻心包摩擦音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。神经生理反射正常，病理反射未引出。辅助检查：Hb 96g/L，WBC 4.4109/L(分叶69%，淋巴26%，嗜酸2%，单核3%)，PLT 240109/L；尿pro 25mg/dl,尿Glu300mg/dl，镜检(-)；ESR70mm/1小时末。,20040413,药物调整病例讨论,3,病例-1,血生化:SCr Ua Urea K+CO2 透前:979 407 22.6 5.74 20.2 透后:330 232 9.77 4.7 27.9Na 142.3mmol/L,Cl 1
3、01.4mmol/L,Ca 2.59mmol/L,P 1.22mmol/LGlu 4.21mmol/L,Alb 35.8g/L,痰找结核菌 3次(-)结明试验(-),20040413,药物调整病例讨论,4,病例-2,刘某某，男，46岁。因“发现慢性肾功能不全1年半，间断意识障碍3天”入院。1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持血液透析，3次/周，4小时/次。1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素 320万U Bid共3天，咳嗽、发热好转。3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。,20040413,药物调整病例讨论,5,病例-2,BP165/90m
4、mHg，慢性病容，神情淡漠，左肺底可闻少量湿罗音。心（-）。腹（-）。病理反射未引出。Hb 65g/L,WBC 8.6109/L(分叶81%，杆状2%，淋巴13%，单核4%),PLT 137109/LESR 40 mm/h血生化：Cr BUN Ua K+CO2 透析前 795 34.69 501 5.49 17.6透析后 297 9.7 263 3.9 25Na141.6mmol/L,Cl 108.6mmol/L,Ca 2.65mmol/L,P 2.09mmol/L,Alb 29.6g/L,20040413,药物调整病例讨论,6,病例-2,入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W，患者精神障碍逐
5、渐缓解，但神志仍淡漠。由于肺部感染未愈，给予罗氏芬1.0/日静点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉和行为失常。神经科检查无局限性神经系统定位体征。精神科会诊诊断为：躯体疾病伴发精神障碍。停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状逐渐消失。,20040413,药物调整病例讨论,7,病例特点,均为CRF，尿毒症患者。本次因心包积液或肺部感染，并且用药后出现神经精神症状住院。规律、充分透析状态。查体及辅助检查无神经系统器质性病变。,20040413,药物调整病例讨论,8,神经精神症状的临床表现,例一：双手及双下肢轻微震颤，上肢
6、折刀改变；表情木纳，语言不清，幻视幻听。例二:第一次：神志模糊、语无伦次、幻觉、烦躁与淡漠交替发作。第二次：淡漠、间断意识模糊、谵妄、幻觉、迫害妄想和行为失常。,20040413,药物调整病例讨论,9,诊断及鉴别诊断-1,精神神经症状常见原因尿毒症毒素蓄积感染中毒性脑病透析相关药物蓄积中毒代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱其它,20040413,药物调整病例讨论,10,诊断及鉴别诊断-2,1.尿毒症毒素蓄积：某些毒素在患者体内蓄积、中毒2.感染中毒性脑病 重度感染时毒素、代谢紊乱 例一：WBC 4.4109/L，（分叶69%，淋巴26%，嗜酸2%，单核3%）。例二：WBC 8.6109/L，（
7、分叶81%，杆状2%，淋巴13%，单核4%）,20040413,药物调整病例讨论,11,诊断及鉴别诊断-3,3.透析相关 失衡综合症：多见血BUN很高的患者，透析:血 BUN、酸中毒 脑内 相对高渗,水脑内脑水肿。表现：严重时抽搐或癫痫发作。,20040413,药物调整病例讨论,12,诊断及鉴别诊断-4,4.药物蓄积中毒：CRF时药代动力学变化。患者在抗痨药或抗菌素后出现神经精神症状。5.代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱6.其它：少见。多种营养物质缺乏 酶活性受抑制,20040413,药物调整病例讨论,13,治疗经过-1,例一：停用抗结核药物，继续原剂量的血液透析，1周后精神症状和四肢震颤明
8、显好转。,20040413,药物调整病例讨论,14,治疗经过-2,例二:第一次精神病症状停用继续血液透析，症状有所减轻。,20040413,药物调整病例讨论,15,治疗经过-3,例二：第二次精神病症状停用可疑药物加强血液透析剂量:5次/2周3次/周对症药物治疗：镇静，氯丙嗪25mg,非那根12.5mg 1周后症状逐渐消失,20040413,药物调整病例讨论,16,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法药物引起中枢神经系统症状的机制药物蓄积的解救,20040413,药物调整病例讨论,17,药物的体内过程,生物利用度,分布容积,生物转化,消除,20040413,药物调整病例讨论,18,原则根据药代动力学
9、的特点维持足够的疗效最大限度的减低副作用方法减少给药剂量延长药物使用间期减量加延长间期透析后补充维持量,慢性肾衰竭药物调整原则和方法,20040413,药物调整病例讨论,19,慢性肾衰竭时的药物调整方法,药物种类选择给药途径选择药物剂量调整方法,20040413,药物调整病例讨论,20,慢性肾衰竭时药物种类选择,由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物肾脏血流量大、肾脏药物浓度高肾脏滤过面积大、肾脏中有重要的代谢酶尿量和尿酸碱度变化影响药物溶解度尽量选择非肾脏途径排泄或双通道途径排泄的药物,20040413,药物调整病例讨论,21,慢性肾衰竭时给药途径选择,肾病综合征导致的胃肠
10、道水肿，影响药物吸收慢性肾衰竭导致口感异常、恶心呕吐、胃肠炎、消化道出血，以至口服药物产生困难皮肤干燥、瘙痒血管脆性加大,20040413,药物调整病例讨论,22,是否需要调整剂量与药物排泄途径有关,药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量后述内容涉及主要经肾脏排泄的药物,20040413,药物调整病例讨论,23,慢性肾衰竭药物剂量调整策略,完整的病史和查体判断肾功能损害程度检查正在使用的药物选择毒性小的药物确定负荷剂量确定维持剂量监测血药浓度重新评价药物的效果和副作用,20040413,药物调整病例讨论,24,完整的病史和体格检查,用药史，包
11、括保健药、非处方药、喝酒药物过敏史身高、体重身体水潴留状态慢性肝病表现,20040413,药物调整病例讨论,25,判断肾功能损害程度,血清肌酐内生肌酐清除率公式计算GFRCockcraft-Gault公式：(140-年龄)体重/(血肌酐0.81)0.85MDRD公式：186Scr-1.154Age-0.2030.742,20040413,药物调整病例讨论,26,检查正在使用的药物,停掉不再需要的药物判断可能的药物相互作用决定准备使用的药物确实是必要的,20040413,药物调整病例讨论,27,选择毒性小的药物,药物及其代谢产物的肾脏毒性小。如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化药物及其代
12、谢产物对其他系统的毒性小所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用毒性增加代谢影响,20040413,药物调整病例讨论,28,确定负荷剂量,一般来说，慢性肾衰竭病人的药物负荷剂量和非肾脏病病人相同，由于慢性肾衰竭病人往往细胞外液增多，因此，常用理想体重估计其负荷剂量负荷剂量=药物分布容积(L/Kg)理想体重(Kg)稳态血药浓度药物分布容积可从药理书查得有效稳态血药浓度可从药理书查得理想体重=身高-100,20040413,药物调整病例讨论,29,维持剂量的给法,每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长
13、的药物同时改变给药间隔和每次剂量,20040413,药物调整病例讨论,30,确定维持剂量,根据Ccr粗略估计根据血清肌酐根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、杂志、厂商推荐,20040413,药物调整病例讨论,31,根据肾功能粗略估计用药量,20040413,药物调整病例讨论,32,根据血肌酐调整药物剂量,假设前提药物全部经肾脏排泄药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性延长给药间期正常给药间期血肌酐（mg/dL）减少每次剂量正常剂量血肌酐（mg/dL）,20040413,药物调整病例讨论,33,根据肾小球滤过率和肾排泄率-1,假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变药物的代谢产物非肾
14、排泄或无毒无活性肾脏病对药物代谢没有影响药物的总体清除率和GFR成正比首先计算药物调整因子Q,20040413,药物调整病例讨论,34,根据肾小球滤过率和肾排泄率-2,每次剂量不变，延长用药间隔用药间隔=正常间隔Q用药间隔不变，减少每次剂量每次剂量=正常剂量Q同时改变用药间隔和用药剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔,20040413,药物调整病例讨论,35,根据半衰期调整药物剂量,假设前提药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄延长给药间隔，每次剂量不变给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/T1/2正常)减少每次剂量，给药间隔不变每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)同时改变每次剂
15、量和给药间隔每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)(选定间隔/正常间隔),20040413,药物调整病例讨论,36,血液透析对药物的清除,药物清除量=机体清除量+透析清除量影响透析清除量的因素药物及其代谢产物的分子量：90%者透析清除率低药物分布容积：分布容积大者透析清除率低对于非蛋白结合的药物透析清除率=尿素清除率60药物分子量,20040413,药物调整病例讨论,37,血液透析病人药物剂量调整方法,血液透析病人，其肾脏几乎不能排泄或代谢药物；但一次透析又能排除非蛋白结合的小分子药物。因此，应当参考书籍、杂志、临床实践指南、厂商资料等，决定透析病人药物剂量调整方法、决定透析后是否需
16、要补充。,20040413,药物调整病例讨论,38,参考教科书、杂志和厂商推荐,可参考的书目Drug dosing in adultDrug informationthe KidneyDialysis and transplantation临床医生数据库杂志、临床实践指南厂商推荐,20040413,药物调整病例讨论,39,药物剂量的影响因素很多,上述公式的使用受严格的条件限制照搬将导致严重后果书本上总结的也是某药物的一般规律临床病人复杂多样，必须个体化考虑药物-药物相互作用药物-食物相互作用,20040413,药物调整病例讨论,40,药物剂量调整总结,20040413,药物调整病例讨论,41,
17、20040413,药物调整病例讨论,42,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法药物引起中枢神经系统症状的机制药物蓄积的解救,20040413,药物调整病例讨论,43,肾衰时出现 精神神经症状的主要原因,尿毒症本病加重或出现严重合并症透析相关脑病药物相关 与用药密切相关 与该药物的毒副作用表现相符合 可以除外其他原因 停药后经对症或适当处理可以较快恢复,20040413,药物调整病例讨论,44,肾衰时药物副作用明显,肾衰时药物副作用可体现在各个系统（胃肠道、血液、心血管系统等）神经系统副作用易被忽视（表现不特异，严重者危及治疗甚至生命）,20040413,药物调整病例讨论,45,肾衰时药物引起精神神
18、经症状机制,药物本身具有的副作用肾衰时药物清除（代谢）减慢，药物蓄积，体内药物浓度高，尤其未减量使用的药物肾衰时毒素、水储留，水、电解质、酸碱平衡紊乱等对精神神经系统有影响，耐受力下降精神神经症状未引起重视,20040413,药物调整病例讨论,46,肾衰时常见的引起精神神经症状的药物,抗生素青霉素类 青霉素 精神异常、抽搐、昏迷 泰能 兴奋抑制三代头孢 复达欣/凯福隆/罗世芬 兴奋抑制二代头孢 西力欣 兴奋抑制氨基甙类 庆大霉素 前庭神经，听神经喹诺酮类 头痛、头晕、精神障碍,20040413,药物调整病例讨论,47,肾衰时常见的引起精神神经症状的药物,抗结核药 异烟肼 外周神经炎、锥体外系症
19、状、精神障碍、癫痫 利福平 嗜睡、眩晕、共济失调、视力或听力障碍 乙胺丁醇 视神经炎、外周神经炎胃肠动力药 胃复安 锥体外系症状 吗叮林 锥体外系症状,20040413,药物调整病例讨论,48,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法药物引起中枢神经系统症状的机制药物蓄积的解救,20040413,药物调整病例讨论,49,治疗原则,停用可疑的过量致中毒药物给予拮抗药物非透析病人:利尿、导泄血液净化技术清除过量药物 血液透析 血液灌流 腹膜透析 血浆置换,20040413,药物调整病例讨论,50,血液净化技术的适应症,经停药及支持治疗，中毒症状无明显缓解引起心血管、呼吸、中枢神经系统严重合并症合并严重的水
20、、电解质、酸碱紊乱,20040413,药物调整病例讨论,51,不同血液净化技术的选择依据,药物特性分子量体内分布容积溶解特性蛋白结合率病人的一般情况无禁忌症,20040413,药物调整病例讨论,52,血液透析,最适于血透清除的药物特点 中小分子量 水溶性，Vd 1 L/kg 蛋白结合率 80%举例 水杨酸，青霉素族抗生素，头孢菌素，喹喏酮类，万古霉素，异烟肼，ACEI等,20040413,药物调整病例讨论,53,血液灌流,用装有活性碳的碳罐吸附、清除药物适用于血液灌流清除的药物特点 高蛋白结合率 高脂溶性，Vd大举例 巴比妥类，庆大霉素，地高辛，奎尼丁 硫氮卓酮，西米替丁等禁忌：出血倾向,20
21、040413,药物调整病例讨论,54,腹膜透析,可用于清除中低分子量、低Vd的药物清除效率低于血液透析透和血液灌流对蛋白结合率高的药物清除稍优于血透适用于婴幼儿或无血透条件的情况,20040413,药物调整病例讨论,55,血浆置换,高效清除具极高蛋白结合率的药物限制 价格昂贵 易感染传染性疾病,20040413,药物调整病例讨论,56,两例药物中毒的治疗-1,药物 分子量 Vd 蛋白结合率 D(L/kg)%异烟肼 137.1 0.61-0.10 0-10 青霉素 372.5 0.35-0.40 55-60 头孢曲松 554.6 8.5-9.0 84-95,20040413,药物调整病例讨论,57,两例药物中毒的治疗-2,停药对症继续血液透析清除药物,20040413,药物调整病例讨论,58,谢谢大家！,
