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1、,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的和意义药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,目的和意义：保障用药者的健康和生命安全。促进医药技术管理、生产管理、经济和社会效益。促进药品国际技术交流和进出口贸易。,药品质量标准的分类国家药品标准2001年第九届全国人大常务委员会修订通过中华人民共和国药品管理法。本法规定：“药品必须符合国家药品标准”；“国务院药品监督管理部门颁布实施的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准”,临床研究用药品标准（新药）新药在进行临床试验或使用之前应先得到国家药品
2、监督管理部门的批准。临床研究用药品标准是由新药研制单位制定并由国家药品监督管理部门批准的临时性质量标准。仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。,暂行和试行药品标准（新药）新药在临床试验或使用后报试生产时制定的药品标准叫“暂行药品标准”。该标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药转为正式生产，此时药品标准叫“试行药品标准”。该标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经国家主管部门批准转为国家药品标准。,企业标准由药品生产企业制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。企业标准的两种情况：检验方法尚不成熟，但能达到某种程度的质量控制。高于法定标准要求，增加了检验项目或提高
3、了限度标准。企业标准对保护优质产品以及严防假冒起重要作用。国外较大企业均有企业标准，对外保密。,药品质量标准制订的基础未经国家药品监督管理部门批准的新药不得投入生产，批准新药的同时即颁布其质量标准。文献资料的查阅及整理查阅文献资料，确定是否全新的药物。对于全新的药物，可查阅结构相似化合物的文献作为参考。仿制药物，应系统查阅有关文献资料，供制订质量标准时参考，及新药审批时上报。,有关研究资料的了解研究及制订新药标准时应了解的资料：化学结构晶型异构体合成工艺制剂辅料添加剂,药品质量标准制订与起草说明的原则药品质量标准制订的原则安全有效药品质量的优劣：安全（毒副反应小）、有效（疗效肯定）。药物毒副反
4、应：药物本身造成；或杂质造成（毒性较大的杂质应严格控制）。药物的晶型及异构体可能对生物利用度及临床疗效有较大的影响，应着重研究。,先进性尽可能采用较先进的方法和技术。已有国外标准的药物，应尽可能达到或超过国外标准。针对性针对生产工艺、流通、使用各个环节影响药品质量的因素规定检测项目。针对不同剂型规定检测项目及确定合理限度。,外用药：可稍宽；内服药品：质量要求严注射用药和麻醉用药：更严,规范性制订药品质量标准要按照国家药品监督管理部门制订的基本原则、基本要求和一般研究规则进行。,小结药品质量标准的制订或修订，必须坚持质量第一，体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。,起草说明的原则
5、原料药质量标准的起草说明应包括内容：概况：临床用途，投产历史，有关工艺改革和重大科研成就、国外药典收载情况、生产情况和质量水平。生产工艺：用化学式表明合成路线，成品精制方法及可能引入的杂质，列出不同的工艺路线和精制方法及其生产厂家。,标准制订的意见或理由：对鉴别、检查和含量测定方法（除已载入药典附录外）需要说明原理、操作中应注意事项。与国外药典及原标准对比：对本标准的水平进行评价。列出起草单位和复核单位对本标准的意见：存在的问题，以及今后改进意见。列出主要的参考文献。,新增制剂标准的起草说明还应包括内容：处方：附加剂的品名和用量，列出其他处方(注明生产厂家)并比较。制法：列出简要的制备方法。标
6、准制订的意见和理由：除与原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期的说明。,上版药典已收载品种的修订说明：对附录方法有实质性修改的项目：应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出数据。对原标准的检验方法进行过修改的项目或新增的检验项目：说明增修订的理由、方法来源、并写出产品的检验数据；含量测定方法的修改要附专题研究材料。对原标准限度的修改，要说明理由并列表说明当时产品的检验数据，以及与国外药典相应项目的比较。对于不修订部分，要写出综合材料说明不修订的理由。,其他：起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包括不成熟的或失败的，暂未或不能收载与正文的检验方法的理由，并提供实验资料，以便
7、有关部门审查其实验设计是否合理。起草说明的书写格式应按质量标准项目依次予以说明，不能以综述性讨论代替。,药品质量标准制订工作的长期性新药取得批准生产文号后，药效、毒理、临床研究资料等均已完成使命，唯有质量标准将伴随产品终身。一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。药品的质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作。,第二节 药品质量标准的主要内容,一、名称我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定：药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的国际非专有药名（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。药品的名称应明确、简短、科学，同类药物
8、应尽量用已确定的词干命名，体现系统性。,中文名尽量与外文名相对应，即音对应、意对应或音意对应，一般以音对应为主。化学名应根据中国化学会编的化学命名原则，并参考国际理论和应用化学联合会公布的有机化学命名原则命名。无机化学药品，其化学名较短者，可采用化学名；已习用的通俗名，可尽量采用。天然药物提取物，其外文名根据其植物来源命名者，中文名可根据其植物属种命名；其外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用英译。,复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名，如：氨酚待因片。制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸阿司匹林 乙酰水杨酸片阿司匹林片避免采用有关解剖学、生理学、病理学、
9、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵。某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定，如乙醚和麻醉乙醚；通过灭菌者，应标明，如灭菌结晶磺胺。,盐类药品，酸名列前，盐基列后。酯类药品，可直接命名为酯。季铵类药品，一般将氯、溴置于铵前，如苯扎溴铵；尽量不用氯化，溴化。放射性药品在药品名称中的核素后加直角方括号注明核素符号及其质量数，如：碘125I化钠。对沿用已久的药名，一般不得轻易变动；如须改动，应将原用名作为副名过渡。药品可有专用商品名，不得作为药品通用名,二、性状中国药典在“性状”项下记载药品的外观、臭味、溶解度以及理化常数等。外观与臭味外观是对药品的色泽和外表的感官规定
10、。药品的外观性状可因生产条件不同而有差异，若差异不影响质量和疗效，一般是允许的。如药品的晶型、细度或制成溶液后的颜色对质量有较大的影响而作严格控制时，应在“检查”项下另作具体规定。,凡药品有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质，应择要记述，并与“贮藏”项呼应。臭是指药品本身所固有的气味，不包括因混入不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。药品出现不应有的异臭时说明有质量问题。具有特殊味觉的药品，必须加以记述，如盐酸金霉素“味苦”。毒、麻药则不作“味”的记述，如不记述盐酸吗啡的“味”。,理化常数溶解度各药品项下选用的部分溶剂及其在该溶剂的溶解性能，可供精制或配制溶液时参考。药品的晶型不同及所含结
11、晶水的不同均会影响其溶解度。每一个药品，至少要测定其在水、酸、碱、以及乙醇溶剂中的溶解度。,熔点法定熔点测定方法：毛细管测定法。要求报告初熔合全熔两个读数。供试品受热后出现的“发毛”、“收缩”及“软化”等变化过程，均不作初熔判断。测定毛细管内开始局部液化（有明显液滴）时的温度为初熔温度；供试品全部液化时的温度为全熔温度。初熔至全熔的温度范围称为熔距（2）,比旋度比旋度是手性药物特有物理常数，可用于区别或检查药品的纯杂程度和含量测定。手性物质的旋光性与其生物活性密切相关（例如：奎宁和奎尼丁结构相同，奎宁是左旋体，主要用于治疗疟疾，奎尼丁是右旋体，用于治疗心脏病）。为了保证药品的质量，药典规定,具
12、有旋光型的药品要作比旋度测定。,晶型同一种药物，可具有多种不同的晶型（多晶现象）。不同晶型的药物其生物利用度有时有很大的差异。例如：无味氯霉素有4中晶型（A型、B型、C型和无定型）。B型的生物利用度是A型的7倍。1975年以前，我国产的无味氯霉素原料均为无效晶型A。研制的新药如系固体化合物，除水溶性高者外，均应作X-射线衍射图以确定晶型。,吸收系数凡制剂的含量测定采用吸收系数值计算的分光光度法，均应在原料药的性状项下列出吸收系数，并应尽可能采用其制剂含量测定中的条件。属我国创制的或国外药典未收载的药品，其吸收系数应用数台仪器测定（5台），并统计处理其测定结果。每台仪器测定两份样品（偏差1%）；
13、各台仪器的平均值之间的相对标准偏差1.5%；5台的总平均值为药物吸收系数,相对密度相对密度指在相同温度下（20），液体药品的密度与水密度的比值。液体药品的纯度不同，其相对密度也随之改变。测定液体药品的先对密度可以鉴别药品，亦可判断其纯度。相对密度测定方法：比重瓶法和韦氏比重秤法；前法供试品用量少，较常用；后法仅用于测定易挥发的液体的相对密度。,馏程在标准压力下，由开始馏出第5滴剩34ml 时温度范围。纯度高的药品馏程较短；纯度低的药品馏程较长。中国药典只对甲酚、麻醉乙醚等少数几种液体药品规定进行馏程测定。,凝点由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。某些药品具有一定的凝点，纯度变更，
14、凝点也随之改变；测定凝点可以区别或检查药品的纯度。折光率（条件：20,589.3nm）对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数,可用于区别不同的油类或检查某些药品的纯度。,药物的物理常数(包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等)。用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。,三、鉴别药物的鉴别实验是指用可靠的理化方法来证明药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。常用鉴别方法的特点：化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用最广。缺点：专属性差,仪器分析法包括
15、UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC、NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析法、氨基酸分析法。红外光谱法特征性强、操作简便、实验成本低。色谱法中TLC法应用最广泛。,鉴别法选用的原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合；每种药品一般选用24种方法进行鉴别实验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。对于药物制剂的鉴别，通常需要把主药提取出来后再选用适当方法进行鉴别。,四、检查检查项下包括安全性、有效性、均一性和纯度要求四个方面。安全性：热原检查、毒性试验、刺激性实验、过敏实验、升压或降压物质检查等。有效性：以动物实验为基础，以临床疗效来评价。均一性：制剂含量的
16、均一性。溶出度或释放度的均一性，装量差异及生物利用度均一性。纯度要求：各类杂质的检查及主药含量测定。,杂质检查内容一般杂质的检查 指对氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、有机溶剂残留物的检查。特殊杂质的检查指在某药的生产和贮藏过程中有可能引入的仅属于某药特有的一些杂质。其中有些杂质的化学结构明确并有其标准品或对照品。,有关杂质属于特殊杂质类，其化学结构往往与主药相似，但不甚明确，或虽结构明确，但难以获得标准品。在新药的研究中，要尽量搞清楚有关物质的化学结构，必要时要做其药理、毒理试验。对有关物质的检查方法应首选色谱法（如：TL
17、C、HPLC、GC或者电泳法）。,杂质检查方法的基本要求要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、实验条件的最佳化。对于色谱法还要研究其分离能力。确定杂质检查及其限量的基本原则针对性：研究的药物属新药，应按照新药报批的要求逐项进行研究并将实验结果整理成报批资料。,对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能考察有关项目。对特殊杂质或有关物质的研究，也应针对工艺及贮藏过程确定待检查杂质的数目及其限度。对毒性较大的杂质（如：砷、氰化物等）应严格控制。合理性在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能全面考察。,但在制订该药质量标准时，应合理确定其检查项目。,对杂质限度的确定应从安全有效的角度出发。标
18、准太低不行，标准太高，生产上难以达到也不行。应根据新药报批的要求，生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。,五、含量测定 含量测定通常是指对药品中有效成分的含量测定。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。含量测定常用的法定方法及其特点容量分析法优点：准确度较高、精密度好、仪器设备 简单、试验成本低、操作简便快速缺点：专属性不高应用：广泛用于原料药的含量测定,重量分析法优点：准确度较高、精密度好缺点：操作较繁琐、需时较长、样品用量 较多应用：某些药品磺溴肽钠中硫的含量测定 及其注射液的含量测定紫外分光光度法优点：准确度较高、精密度较好、快速应用：原料药、
19、单方制剂的含量测定,荧光分析法优点：专属性较高应用：不如紫外可见广泛，可用于地高辛 片、利血平片及洋地黄毒苷片的含 量测定原子吸收分光光度法优点：专属性和灵敏度均较高应用：含金属元素的药物的含量测定，如 复方乳酸钠葡萄糖注射液。,高效液相色谱法色谱柱：首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅 胶、氨基硅胶检测器：首选紫外-可见检测器定量方法：尽可能选用内标法应用：广泛，如三唑仑、布洛芬缓释胶囊,气相色谱法固定液：首选甲基硅氧烷、5%苯基甲基硅 氧烷、聚乙二醇20000检测器：首选氢火焰离子化检测器定量方法：尽可能选用内标法应用：由于许多药物难以气化，故GC没有 HPLC应用广泛。,选择含量测定方法的基本原
20、则原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定应用适宜的电化学方法。容量法重量法紫外分光光度法、色谱法制剂的含量测定应首选色谱法。HPLCGC、TLC酶类药品应首选酶分析法，抗生素类药品应首选HPLC法，放射性药品应首选放射性药品检定法,在上述方法均不合适时，可考虑使用计算分光光度法（如：三点校正法）。对于新药的研制，其含量应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。含量限度的确定根据不同的剂型 例：维生素B1 原料药99.0%片剂：90.0%110.0%（标识量）注射液：93.0%107.0%（标识量）,根据生产的实际水平例：硫酸长春新碱原料药原限量92%（不易提纯）ChP2005：
21、95.0%105.0%（工艺提高）根据主要含量的多少主药含量高的片剂，分布均匀，含量限度的规定较严格。主药含量低的片剂，难以分布均匀，含量限度的规定较宽。,六、贮藏药品的贮藏条件是通过药品的稳定性试验来确定的。药品稳定性试验的分类及目的影响因素实验新药在申请临床试验前，应在曝露空气中，经强光照射及高温、高湿度环境下，考察各项指标的变化。,加速试验新药在申请临床试验前，原料药及其制剂应在上市药品包装条件下，在高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。长期实验各类药品在取得原料药和制得制剂开始，即应将至少三个批号的样品按上市时的包装，置一般药品库中，按一定日期取样测定(以色谱法为主)，考察药品的
22、使用期限。,第三节 药品质量标准及起草说明示例,重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明一、概况（一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构，易氧化变 质，配注射液时，常加入抗氧剂焦亚硫酸 钠和稳定剂EDTA-2Na。,（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的 存在下，会形成无生理活性、无光学活性的 去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随 贮藏期的延长而增高。,（三）注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降 低活性。pH值，焦亚硫酸钠：消旋化 pH值，焦亚硫酸钠：磺酸化 通CO2和N2：氧化和消旋作用,二、生产工艺儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上
23、腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）应为标示量的90.0115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。,三、质量标准的制定120加热3分钟或8090与硫酸共热2h则引起消旋化；酸性下加热至50或在pH6时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和 空气易变质。鉴别（1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴，即显 翠绿色。(肾上腺素
24、与去甲肾上腺素的共有反应,而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色.),鉴别 2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml，加 碘试液1ml，放置5分钟，加硫代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显微红色或淡紫 色。（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别:肾上腺素可继续变为棕色多聚体,异丙肾上腺素变为红色)检查 pH应为2.54.5（附录I B）(由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐),含量测定 HPLC法（内标法加校正因子）去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离 子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰。只是不能分离样品中的右旋体。可采用的含量测定方法（1）碘量法 JP（10）原理：邻苯二酚结构易被氧化 缺点：
25、磺酸化合物亦可被碘氧化,（2）亚铁比色法 前苏联药典（10）原理：邻苯二酚与Fe2+生成有色配位化合物 缺点：磺酸化合物有邻苯二酚结构（3）UV法 BP（1980）原理：本品max=279nm 缺点：磺酸化合物max=280nm（4）旋光度测定法 ChP（1985年版）原理：本品可被醋酐定量乙酰化（本品比旋度-1012，三乙酰化物的比旋度-80）,优点：去甲肾上腺素的分解产物及去甲肾上腺 素磺酸不被氯仿提取，能真实反映本品 中所含的生理活性成分的量。缺点：操作繁琐、费时计算,类别 同重酒石酸去甲肾上腺素剂量 静脉滴注药，临用前稀释，每分钟滴入4 10g，根据病情调整用量。注意 静脉滴注量严防药液外漏。严重动脉硬化者 禁用。规格（1）1ml：2mg（2）2ml：10mg贮藏 遮光，密闭，在阴凉处保存。,
