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1、定义,药物性肝损伤(druginducedliverinjury)简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。,国外报导药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,中山一院急性药物性肝损伤发病趋势,发病率、年龄性别构成,欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模研究，如多中心甚至全国性研究。研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的发生率约1例/10000例患者1例/100000例患者，其以50岁以上女性为多见。国内尚无多中心大规模研究，综合近期发表文献，男性多于女性，年龄平均40-
2、50岁。,Hepatology,2002,36:451-5 Therapie 1984;39:493-500.,细胞膜损伤,药物性肝损伤机制,跨膜转运泵损伤,内质网损伤,激活T细胞，启动免疫,启动细胞调亡,线粒体损伤,药物性肝损伤病理,脂肪变性,汇管区炎细胞浸润,急性肝炎,胆汁淤积,药物性肝损伤的定义,ALT或CB2ULNAST、ALP和TB同时升高，且其中一项指标2ULN,未达到上述标准，称肝功能检查异常,International Consensus Meeting:J hepatol 1990，11:272-276.,药物性肝损伤的分型（1）,急性药物性肝损伤肝功能异常持续3月慢性药物性
3、肝损伤肝功能异常持续3月,药物性肝损伤的分型（2）,急性药物性肝损伤肝细胞损伤型：ALT2ULN 或ALT活动度/ALP活动度5胆汁淤积型：ALP2ULN 或ALT活动度/ALP活动度2混合型：ALT或ALP均2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于25之间 ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限；ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限,药物性肝损伤的分型（3）,慢性药物性肝损伤慢性肝实质损害慢性肝炎(、型)、脂肪变、磷脂沉积症、肝纤维化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积、胆管硬化血管病变,药物性肝损伤分型（4）,2005年，瑞士YMayor对6383例住院病人进行了队列研究，确诊急性药
4、物性肝损伤57例，其中肝细胞型39例（68.4%），胆汁淤积型14例（24.6%），混合型4例（7.0%）。2005年，胡健等调查了92例药物性肝病病人，其中肝细胞损伤型60例(占652)；胆汁淤滞型17例(占185)；混合型15例(占163)。,Eur J Pharmacol(2005)61:135-143,世界感染杂志 2005，5（3）：230-232,我院急性药物性肝损伤179例临床分析临床类型,胆汁淤积型 14.3%,混合型 10.6%,肝细胞型 76.1%,药物性肝损伤的诊断,熟识常见的肝毒性药物定期肝功能检查注意肝损伤的早期临床表现判断药物与肝损伤的因果关系分析肝损伤的严重程度,
5、可引起肝损害的各类药物,抗生素类：青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引起ALT、ALP升高。头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引起ALT升高。其他-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素（淤胆型或混合型肝损害）。喹诺酮类：诺氟沙星其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄疸。,抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶。抗病毒药：
6、阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹。,抗精神失常药：氯丙嗪、氟哌啶醇、利眠宁、地西泮、氟西泮（氟胺安定）。抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠。镇静、催眠和抗惊厥药：司可巴比妥（速可眠）、甲喹酮（安眠酮）,心血管药物 钙拮抗剂：（氨氯地平络活喜、普尼拉明、贝尼地平）强心剂：地高辛抗心率失常药：奎尼丁、安碘酮降压药：莫索尼定降脂药和抗动脉粥样硬化药：氯贝丁酯（冠心平）、非诺贝特（立平脂）、普法他汀（舒降 脂）。,呼吸系统用药：镇咳药：二氧丙嗪（克咳）、消化系统用药 抗酸药和治疗消化性溃疡的药物：三 甲硫苯嗪（溃消净）、西米替丁、雷尼替丁（停药后即可恢复
7、）、法莫替丁、奥美拉唑（用量减半）、兰索拉唑、哌仑西 平（必舒胃）止泻药：洛哌丁胺（易蒙停肝炎用药：联苯双酯（黄疸）、肝胆能、脱氢胆酸、熊去氧胆酸,激素类药物：雄激素（丙酸睾酮、十一酸睾酮等）雌激素（雌二醇、雌三醇等）孕激素（黄体酮、环丙孕酮等）促性腺激素：氯米芬（克罗米芬）避孕药：绝大部分口服避孕药肝病患者不能使用。抗早孕药：多数药肝病患者应慎用。,降糖药：格列吡嗪（美吡达），苯乙双胍（降糖灵），甲福明（降糖片）。甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物：丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。维生素类：维生素K1（新生儿）。,抗肿瘤药：烷化剂：硝卡芒芥抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D抗肿
8、瘤植物成分：长春碱、紫杉醇抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素,免疫调节剂：免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯丁酸氮芥、青霉胺免疫增强剂：干扰素减肥药 右芬氟拉明、氯卞雷司,其他药物：因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物，如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。,密切注意中药引起药物性肝损伤,导致急性药物性肝损伤药物分析（中山一院）,注：后加？者表示不确定。,引起肝损伤的药物,引起肝损伤药物的确定相对困难。理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引起肝损伤的药物都需要大量证据，临床上
9、这些证据的搜集不一定很全面；住院患者往往同时应用数种药物，这就给具体药物的确定增加了很多困难；化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用，出现肝损伤后同时停药，不可能区分到底是哪种药物引起的肝损伤；新药由于既往报道少，其应用也给药物判定增加了困难。,引起肝损伤的药物,临床思路：优先考虑文献报道有明确肝损伤药物；若存在长期用药与短期用药，优先考虑短期用药；出现急性药物性肝损伤后，若停用某种药物肝功迅速恢复，则考虑此药物；某些药物经常联合用药，如异烟肼、利福平等组成抗结核化疗方案，出现肝损伤同时停药，则仔细衡量所有药物。应用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价,诊断标准,有使用药物治疗与肝损伤出现
10、的时间规律性；有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过；排除其他病因或疾病所致的肝损伤；再次用药后迅速激发肝损伤，ALT水平至少升高至正常值两倍以上；符合以上标准的+，或前三项中有两项符合，加第四项，可确诊为药物性肝损伤。,参考条件：有以下表现有助于药物性肝损伤的诊断：发热、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大外周血嗜酸细胞增多（6%）免疫学：皮肤试验阳性、淋巴细胞转化试验阳性组织学：肝小叶中央区坏死、大量嗜酸细胞浸润、毛细胆管淤积、血管损害等。,排除诊断标准,不符合药物治疗与肝损伤出现相一致的规律性；停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复；有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据；具备且具备、中的任何一
11、项，则认为药物和肝损伤无相关性，可临床排除。,中间状态,用药和肝损伤之间存在合理的时间关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病。用药与肝损伤的时间关系没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病。可用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价。,急性药物性肝损伤因果关系评价标准表,Danan:J Clin Epidemiol 1993;46:1323,药物治疗与症状/化验异常出现的时间关系初次治疗590天，后续治疗115天，停药15天停药后的病程特点830天内ALT从峰值下降50%胆汁淤积型和混合型ALP和TB 3Ms内下降50%,除外其他非药物因素(6大因素及其他)药物
12、肝毒性的已知情况再用药的反应危险因素(饮酒或妊娠、年龄55y),分析肝损伤的严重程度,消化道症状和全身症状 明显并进行性加重TB(UCB和CB)肝细胞型TB 并进行性加重(与胆汁淤积型CB 及混合型CB 鉴别)凝血酶原活动度 明显延长并进行性加重精神状态 嗜睡至肝性脑病,是否很可能会或已经发展为急性肝衰竭！,例如：抗结核治疗(HRZ都有肝毒性)什么情况下还可维持原治疗方案？什么情况下可以换用其中一些药(什么药)？什情况下必须3药停用？肝功能恢复后如何恢复用药？慢性肝炎患者如何选用抗结核药？,是否肝损伤比较轻还可维持原治疗,药物性肝损伤的治疗,药物性肝损伤缺乏特异性，关键是及早发现，及时停药，如
13、能及时处理其预后良好。,及时停药,药物性肝损伤的关键是及时停药，且应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物。有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能。,一般治疗,卧床休息对症支持，维持内环境稳定维护重要器官功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆。,早期清除和排泄体内药物,误食、误服大量药物或毒物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用吸附剂等清除胃肠残留的药物或毒物。也可采用利尿、血液透析、血液超滤等促进药物的排泄和清除。,应用特殊解毒药,药物性肝损伤尚无其他特殊解毒药除对乙酰氨基酚过量后立即应用N-乙酰半
14、胱氨酸静脉应用内卡尼丁治疗丙戊酸盐诱发的线粒体损伤,Semin Liver Dis 2002;22:137-44.,Zimmerman HJ.Hepatotoxicity:the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver.2nd ed.Philadelphia:,1999.,糖皮质激素使用,糖皮质激素的应用尚存在争议，肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。,人工肝支持治疗,人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效 适应症：以肝衰竭早、
15、中期，PTA在2040%之间和血小板50109/L的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。,肝移植治疗,肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。目前在美国，因为肝衰竭而需要肝移植治疗的病例中，56%为药物性肝损伤。其适应证为：中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。,护肝药物治疗,临床上应用种类繁多。缺乏循证医学证据。注意“护肝药”引起肝损伤，避免同时应用多种护肝药。,甘草酸二铵有类似糖皮质激素作用，具有抗炎、稳定溶酶体、保护肝细胞膜、改
16、善肝功能的作用，可用于药物性肝损伤。对阿莫西林-克拉维酸钾引起的胆汁淤积，熊去氧胆酸的疗效较为肯定腺苷蛋氨酸可使血液中GSH水平增高，可有效治疗药物性肝损伤硫普罗宁（凯西莱）、还原型谷胱甘肽、中药等应用于防治药物性肝损伤均有报道。,绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸，这是“必需”磷脂与其他所有磷脂的重要区别。,多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱(DLPC),易善复(多烯磷脂酰胆碱，PPC),PPC对四氯化碳所致肝纤维化的修复作用,Ma X,et al.J Hepatol 1996 May;24(5):604-13 Polyeny
17、lphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression.Zhao J,Lieber CS.,易善复在药物性肝炎治疗的应用,醋氨酚或吲哚美辛引起的肝损伤：易善复可以改善以上两种药物导致的生化指标紊乱，如肝代谢功能恢复正常，减轻肝细胞膜损伤，减少脂质过氧化物形成，使已降低的谷胱甘肽含量增加。在动物实验显示它可以减少以上药物引起的死亡率。,四环素或利福平引起的肝损伤：易善复可以使以上两种药物引起的血清酶增高（ALT/AST)被抑制，胆汁分泌的抑制被解除，脂质过氧化物形成
18、减少，肝糖原储备增加。动物实验显示给予易善复后，分离的肝细胞完全恢复正常（与未用以上两种药物的对照组一样）。,PPC对抗结核药物所致肝炎的保护作用,随机、双盲研究100例活动性结核病病人，考虑体重的关系，随机分为两组：一组每日给予400-600mg利福平，3-4粒药片（含250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6）及32强力易善复胶囊（=1800mg PPC）另一组每日给予400-600mg利福平，3-4粒药片（含250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6）及安慰剂为期3个月。,Marpaung BP,et al.Tuberculostatic combinat
19、ion treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage.Therapiewoche 1988;38:734-740,易善复消除药物引起的肝脏损伤,易善复在药物性肝炎的治疗,一个12周安慰剂对照双盲实验，病例数：100抗结核药物联合化疗:(利福平+乙胺丁醇+异烟肼+VitB6+安慰剂/PPC对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍,66例抗结核化疗患者进行非随机开放对照研究易善复保肝组（n22）：易善复每次2片，每日三次口服常规保
20、肝组（n22）：口服肌苷、Vit C、复方Vit B无保肝组（n22）：不用任何保肝药物,易善复对抗结核药物肝损伤的保护作用,P0.0001,P0.001,P0.0001,易善复对于肿瘤化疗肝损伤的保护作用,我院药物性肝损伤统计中，有用易善复治疗者43例，肝功能均有好转，无明显不良反应。,预后,如能及时及时发现恰当处理，药物性肝损伤预后良好。如果患者出现症状进行性加重、胆红素进行性上升、肝性脑病表现则预后不佳。,中山一院急性药物性肝损伤预后,好转标准：30天内肝功能主要指标恢复至正常上限两倍以内。,小结,药物性肝损伤分为急性和慢性，急性者又可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。药物性肝损伤的诊断，建立在了解常见肝损伤药物、用药过程中密切注意肝功能情况、综合分析所用药物与肝损伤 的关系并排除其他疾病的的基础上。药物性肝损伤治疗的关键在于及早发现，及时停药，及时应用护肝药物，如能及时处理其预后良好。如发展至重症肝损伤其预后不佳。,谢 谢！,
