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1、2002.5,hesx-ALD,1,概述,由长期过量饮酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及酒精性肝硬化统称为酒精性肝病(alcoholic liver diseases,ALD)。西方国家，ALD约占肝脏疾病的半数以上，而酒精性肝硬化则占肝硬化总数的5070%。我国酒精性肝病有迅速增加的趋势。浙江省2000年统计，ALD的人群患病率高达4.34%。有报道其中酒精性肝硬化高达48.9%，远高于欧美8%和22%及日本31.8%的发病率。酗酒的人群中1020%有不同程度的肝硬化。ALD的防治已成为我国医学领域一个重要课题,2002.5,hesx-ALD,2,一、病因与发病机制,1.酒精的代谢

2、与转化 口服的乙醇以单纯扩散方式由胃（30%）和小肠（70%）迅速吸收;约9095%由肝脏代谢，510%由肺、肾和皮肤直接排出，少量由肾、肌肉、胃肠道及肺组织氧化。在肝内，主要由细胞色素P450系统（CYP450 2E）代谢。先由胞质液及线粒体内的乙醇脱氢酶氧化成乙醛，继之由线粒体内乙醛脱氢酶氧化成乙酸，最后乙酸由肝释放入血，在外周组织氧化成二氧化碳和水。,2002.5,hesx-ALD,3,乙醇的代谢途径,NAD NADH+H+胞质液、线粒体（80%）乙醇 乙醛 乙醇脱氢酶 NADPH+H+NADP+NAD ADH+H+微粒体MEOS 线粒体（小部分）乙醇+O2 H2O+乙醛 乙酸 细胞色素

3、P450 乙醛脱氢酶 NADPH NADP 微粒体（小量）乙醇+H2O2 H2O+乙醛 H2O2酶,2002.5,hesx-ALD,4,2.乙醇、乙醛的肝损作用,改变了氧化型辅酶（NAD）和还原型辅酶（NADH）比值及肝细胞内氧化还原状态，致三羧酸循环受抑；引起肝内甘油三酯堆积；抑制蛋白质合成与分泌，刺激胶原合成；亦可增加二甲基亚硝胺等致癌物的作用，促进肝炎病毒引发的致肝癌作用。,.乙醇对肝细胞有明显的直接毒性作用。乙醇肝线粒体肿胀、呼吸链酶减少电子流通过氧化磷酸化偶联部位受阻糖、脂质及部份蛋白质代谢障碍：,2002.5,hesx-ALD,5,.引发自由基、脂质过氧化损害,乙醇代谢过程中直接生

4、成大量的活性氧基团乙醛和P450酶系及谷胱甘肽结合，影响自由基清除 肝内氧自由基过剩 膜磷酯脂质过氧化反应 破坏生物膜的流动性、通透性和完整性，影响细胞各种生理功能。生成的过氧化脂质进一步破坏蛋白质，核酸等大分子，改变酶的功能，引起细胞各种功能障碍,2002.5,hesx-ALD,6,脂质过氧化与大鼠酒精性肝病肝纤维化关系,周数 分组 胶原面积 MDA SOD r（%）（nmol/100mg)(NU/mg)4 正常组 4.640.73 16 7 84 2 实验组 7.120.51*32 3*118 5*0.8272 8 正常组 4.820.50 15 8 86 7 实验组 12.331.66

5、36 4 92 10 0.7457 12 正常组 4.760.49 17 6 89 6 实验组 19.242.47 62 2 71 9*0.8073 r值 MDA与胶原含量相关系数；与正常组比较，*p0.05，p0.01（崔 魏，2001，辽宁医学杂志）,2002.5,hesx-ALD,7,.乙醛刺激肝胶原合成抑制微管的聚合，影响细胞内蛋白的转运和分泌。增加胶原合成，促进肝纤维化。,.诱发免疫反应和细胞因子的异常作用。乙醛和肝蛋白或酶结合，形成乙醛加成物，诱导与细胞膜结合的抗体生成，当补体与含有免疫复合物的乙醛复合物结合时产生广泛性肝细胞损害。乙醇代谢产生的过氧化脂质可诱导炎性细胞侵润，激活K

6、upffer细胞和肝星形细胞，产生IL-1、IL-6、TNF-及TGF-、PDGF和FGF，参与炎症、再生与纤维形成，最终导致肝硬化的发生。,2002.5,hesx-ALD,8,3.影响酒精性肝病形在的因素,.积累饮酒量：研究表明，每日饮酒量和持续酒时间与ALD肝损伤程度密切相关。每日饮酒80150g，连续5年即可造成肝损害，持续20年以上可形成肝硬化。每日饮酒量200g，22年后约50%嗜酒者发生肝硬化。最近我国的资料表明，累积饮酒量1000365g者常可导致肝硬化发生。限制酒精的供应量，可使肝硬化的死亡率下降50%。,2002.5,hesx-ALD,9,性别和年龄,ALD发病的高峰年龄为4

7、055岁，男女之比为2：1。女性通常较男性更易发生酒精性肝损害，女性导致肝硬化发生的酒精量和限度比男性低，摄入等量酒精的女性较男性易发展为肝硬化。酒精敏感的性别差别主要机制是：由于50岁以下的女性胃的乙醇脱氢酶活性较低，经胃代谢的酒精较少，因而饮酒后血中乙醇浓度更高，使女性对酒精损害的敏感性增高。随着年龄的增长，男性胃乙醇脱氢酶活性减低，故老年女性胃乙醇脱氢酶活性与同龄男性相似或更高。此外雌激素以及其它与性别有关的生物化学差异。,2002.5,hesx-ALD,10,.遗传因素：酒精中毒有遗传敏感性，属多基因性疾病。有研究显示：酒精相关终末器管损害（包括肝硬化）的患者与配对对照者相比，ADH3

8、等位基因频率不同。此外器官损害的易感性可能与主要的乙醇代谢酶乙醇脱氢酶的同工酶有关。,.营养因素：酗酒可影响进食及营养吸收，导致营养不良，而后者又可促发酒精的副作用。慢性稳定性肝硬化患者的体内蛋白缺乏，并且蛋白质缺乏与肝病的严重程度有关。大鼠同时饲予酒精+营养丰富饲料，并不能引起 肝硬化。,2002.5,hesx-ALD,11,病毒性肝炎,HBV和HCV与酒精性肝病的发生、发展密切相关。酒精中毒常与乙型或丙型病毒性肝炎相伴随。酒精性肝损伤增加机体对HBV和HCV的易感性，而慢性病毒性肝炎患者对乙醇又更加敏感。最近我国的研究资料表明，ALD并发肝炎感染者约占30%（55/182），而在累积饮酒量

9、小于1000365g组，并发肝炎病毒感染者肝硬化发生率是未并发者的9倍。日本报道ALD并发HBV感染率高，且肝硬化发生的平均年龄也单纯ALD患者，提示HBV感染加速酗酒者肝病发展。,2002.5,hesx-ALD,12,酒精性肝病与病毒性肝炎的关系,病因 类型 例数 酒精（%）酒精 酒精+HCV（%）+HBV（%）酒精性脂肪肝 820 84 15 1 酒精性肝炎 318 77 20 3 酒精性纤维化 300 74 11 15 酒精性肝硬化 1141 51 44 5肝细胞肝癌 981 32 59 9合计 3854 61 33 6,(Hasumura Y,1991.J Gastroenterol

10、Hepatol),2002.5,hesx-ALD,13,2002.5,hesx-ALD,14,二、病理学特点ALD病理改变常是两种或两种以上同时并存，有个体差异。,1.酒精性脂肪肝 由于三羧酸循环受抑制，线粒体脂酸氧化受阻，载脂蛋白缺乏，极低密度脂蛋白分泌障碍，使甘油三酯沉积于肝而形成脂肪肝，是ALD中最常见的类型。常见肝肿大，肝细胞内有大泡性脂肪浸润。胞核偏边，有融合的脂囊形成。偶见毛细胆管淤胆。,2.酒精性肝炎 缺氧、细胞因子、氧自由基、炎症介质及免疫机制均参与肝细胞的变性、坏死。肝细胞呈气球样变性、脂肪变性和特征性酒精性透明小体形成。坏死区多见中性白细胞浸润，早期即可伴肝细胞周围和小静脉

11、周围纤维增生。,2002.5,hesx-ALD,15,3.酒精性肝纤维化 乙醛、自由基及肽类生长因子如TGF-、PDGF和TNF-等均可激活储脂细胞合成胶原，沉积于损伤肝细胞周围的Disse 间隙，形成肝窦毛细血管化，产生门静脉高压。,4.酒精性肝硬化 反复炎症和纤维化，导致小叶结构变形、小叶内纤维化，中央区与汇管区、中央区与中央区的纤维分隔相互连接，结节再生，致肝假小叶形成。初期为小结节性，后转为混合性或大结节性肝硬化，最大结节5cm。,2002.5,hesx-ALD,16,酒精性肝病的发病和病理病理表现,发病原理,病理表现,酒精性脂肪肝,NADH/NAD,+,瓆,脂酸氧化受损,脂肪侵润、胞

12、核偏在,载脂蛋白缺乏、,VLDL,分泌障碍,脂囊形成,甘油三脂肝内积聚,极个别有胆汁郁积,酒精性肝炎,单个核细胞细胞毒作用,肝细胞气球样变、坏死,高代谢状态、中央区缺氧,酒精性透明小体,氧自由基增加,中性粒细胞侵润,炎性介质积聚,肝细胞,/,小静脉旁纤维,瓆,酒精性纤维化,乙醛引起反复炎症,小叶内、肝小静脉周围、,自由基、脂质过氧化,汇管区周围纤维,瓆,免疫反应、细胞因子释出,Ito,细胞激活、胶原酶受抑,酒精性肝硬化,反复炎症、纤维化,中央,杴,汇管,/,中央纤维连接,小结节性肝硬化,2002.5,hesx-ALD,17,酒精性肝病的病理类型,澳地利 日本 中国（Thaler,1979)(H

13、asumura,1991)(历有名，2000)例数 4060 14917 792 酒精性脂肪肝 46%12%21%酒精性肝炎 31%10%35%酒精性纤维化 11%25%酒精性肝硬化 8%33%16%非特异性变化 0%11%28%,2002.5,hesx-ALD,18,我国酒精性肝病的病理类型,历有明，2000.,2002.5,hesx-ALD,19,三、临床表现,ALD多数无症状，有报道一组经肝活检证实的ALD患者仅11%有肝脏症状，35%有胃肠道症状。病情常呈隐袭性发展，有些肝损伤严重也可不显示任何症状，而患者常可因其它系统的临床表现就诊，如急性胃炎、胰腺炎、心率紊乱或贫血等。体检也可完全

14、正常，也可有肝肿大、黄疸、腹水。有报道一组无症状者半数有肝硬化或酒精性肝炎而肝脏不大。,2002.5,hesx-ALD,20,2.酒精性肝炎,可有恶心，纳差、黄疸、肝区痛及消瘦。80%100%住院患者有肝肿大、腹水、黄疸、发热、脾肿大及脑病。7080%有血清AST增高，ALT可正常或轻度升高，AST/ALT2。血清胆红素常升高（6090%），可达500umol/L，亦可正常或升高，但不超过3倍。2595%血白细胞增高，并与病情有关。,1.酒精性脂肪肝,常无症状或生化改变，住院患者中有73%肝肿大、黄疸，脾肿大不常见，30%有血清AST及胆红素增高。但一般AST4倍正常 值，胆红素5倍正常值。,

15、2002.5,hesx-ALD,21,3.酒精性肝硬化,表现隐匿，约60%患者有肝病的表现，肝掌、蜘蛛痣、颇为常见，黄疸、肝肿大常见。可与脂肪肝、酒精性肝炎并存。伴黄疸者多表明并存有酒精性或病毒性肝炎、胆计淤积或溶血。伴有肝区痛者提示酒精性肝炎存在。晚期肝脏可萎缩。,2002.5,hesx-ALD,22,酒精中毒的各系统表现,系统 表现消化系统 酒精性脂肪肝、肝炎、肝硬化 慢性胃炎、胰腺炎神经系统 急性酒精中毒、震颤性谵妄 周围神经病心血管系统 心肌病、充血性心衰竭 心率紊乱血液系统 血细胞减少、血小板减少 缺铁性、巨细胞性、溶血性贫血骨骼肌肉系统 慢性近端肌病,2002.5,hesx-ALD

16、,23,转归与预后,ALD的转归因人而异。酗酒酒精性脂肪肝或/和酒精性肝炎慢性化刺激肝纤维化酒精性肝硬化。脂肪肝偶有因多发性脑、肺脂栓栓塞而猝死者。酒精性肝炎轻症者预计死亡率为10%以下，重症着超过40%。无腹水、黄疸或仅有一次呕血史已戒酒的肝硬化5年生存率89%。通过戒酒，酒精性肝炎和脂肪肝可完全恢复。酒精性肝硬化，亦可改善有黄疸及腹水患者的生存期，但对已有静脉曲张呕血者则无效。,2002.5,hesx-ALD,24,酒精性肝病的发展与转归,酒精性脂肪肝（活动性 非活动性）肝纤维化 肝硬化 死亡酗酒 戒酒 痊愈（10%）酒精性肝炎 急性 亚急性,2002.5,hesx-ALD,25,四、实验

17、室检查,1.血清AST和ALT：AST增高较ALT更甚，严重酒精性肝炎患者，ALT常正常或轻变升高，AST/ALT等值常2。如ALT升高明显（如300karmen单位），应考虑其它疾病。,2.血清-GT和ALP：69%酗酒者的血清-GT增高，长期酗酒者血清-GT增高程度较AST更显著。戒酒后血清AST及-GT可下降50%。ALP正常或轻度升高，-GT/ALP1.5，戒酒后迅速好转。,2002.5,hesx-ALD,26,3.血清纤维化指标：HA、PP、LN水平随肝纤维化程度加重而明显提高。,4.肝活检：可确定ALD的类型及严重程度，尤其凝合并肝炎病毒感染时应争取肝活检。,2002.5,hesx

18、-ALD,27,五、诊断要点,1.ALD分型（1995年北京中日友好医院五型分类法）,轻症酒精性肝病（AML）；酒精性脂肪肝（轻、中、重度）；酒精性肝炎（AH），对有肝性脑病、上消化道出血、肺炎、急性肾功衰竭、PT延长者可诊为重症；酒精性肝纤维化（AF）分为轻、中、重和早期肝硬化；酒精性肝硬化（AC）。,2002.5,hesx-ALD,28,2.诊断标准（2001年10月中华医学会肝病分会制定）,.有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量大于40g/d，女性略低；或2周内有暴饮史。.禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值（ULN）以下。如禁酒前ALT和AST2.

19、5ULN者则禁酒后应降至1.25UNL以下。.下列2项中至少1项阳性：禁酒后肿大的肝脏1周内明显缩小，4周内基本恢复正常；禁酒后GGT活性明显下降，4周后降至1.5ULN以下，或小于禁酒前40%。.除外病毒感染、代谢异常和药物等引起的肝损伤。,2002.5,hesx-ALD,29,由于我国乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染较为常见，因此，在诊断上应考虑区分单纯酒精性肝病抑或酒精性肝病合并HBV、HCV等病毒感染。,如有以下表现者应诊断为酒精性肝病合并肝炎病毒感染：肝炎病毒感染标志阳性；禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明显外，其他符合酒精性肝病诊断标准；通常禁酒4周后ALT和

20、AST 均应下降至3 ULN以下，禁酒前3 ULN者则应至少下降70%。,未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。,2002.5,hesx-ALD,30,3.鉴别诊断：,酒精性肝硬化引起的肝性脑病需与戒酒后引起的撤除综合征鉴别。酒精撤除综合征酒精性震颤：停饮后几小时内，上肢不规则细震颤。酒精性幻觉：听、视幻觉为主。酒精性惊厥：停饮后12-24h内，颠痫样发作、抽搐。谵妄震颤：停饮后3-4d，头、手、躯干粗大持续震颤，伴精神错乱、幻觉。其他：恶心、呕吐、发热、心动过速、记忆缺失。ALD与慢性病毒性肝炎、肝炎后肝硬化可从病原学与病理学上鉴别。,2002.5,hesx-ALD,31,酒精性肝硬化与

21、肝炎肝硬化的鉴别,酒精性肝硬化 肝炎肝硬化 病史 多年饮酒史 肝炎史 年龄 40岁 各年龄段肥胖 常见 少见 发热 常见 少见 贫血 常见 少见 黄疸 常轻 重 蛛蜘痣 常见 少见周围静脉炎 常见 少见病理类型 多为细结节 多为粗结节脂肪变性 常见 少见Mallory小体 常见 无中心静脉硬化 可见 无癌变 5%15%,2002.5,hesx-ALD,32,六、治疗,治疗原则：减轻酒精性肝炎的严重程度，防止和逆转肝纤维化，改善继发性营养不良。,治疗措施：一般治疗：戒酒、营养支持自由基清除剂的应用抗肝纤维化治疗中医中药,2002.5,hesx-ALD,33,1.一般治疗,.戒酒 戒酒是ALD治疗

22、的基本措施之一，需配合营养支持手段。停止饮酒，酒精性脂肪肝的临床表现与组织学病变将迅速消除，肝内脂滴于36周内消失；酒精性肝炎则需几周至几月后部分患者临床和病理表现可有改善，但肝炎持续存在，并可发展为肝纤维化、肝硬化；酒精性肝硬化则仅可提高预期5年生存率20%以上。,.营养支持 营养平衡亦是ALD治疗的基本手段。可使肝功更快恢复。每日100g蛋白质，25003000卡热量及维生素、矿物质。主要通过平衡饮食供给，必要时可予鼻饲或静脉营养。有肝性脑病者应控制蛋白摄入。,2002.5,hesx-ALD,34,2002.5,hesx-ALD,35,2.自由基清除剂的应用 及时有效地清除乙醇代谢过程中产

23、生的过量自由基，阻止生物膜脂质过氧化，有助于消除酒精引起的炎症和纤维化，阻断ALD病程的进展。,.谷胱甘肽 国产商品名古拉定，含巯基，具有强还原性，可与自由基结合，保护生物膜。12g+10%G.S 250ml，静滴，连用46周。,.凯西菜 含巯基的甘氨酸衍生物，可清除自由基，保护生物膜完整性。每日两次，每次12片，口服12周。或0.10.2g+510%G.S或0.9%盐水，静滴24周为一疗程。,2002.5,hesx-ALD,36,.多不饱和脂肪酸 商品名易善复，可保护生物膜，并防止乙醛介导的肝胶原堆积，刺激胶原酶活性，抗纤维化。600mg 口服Tid 3M 或10ml静滴。,.维生素及微量元

24、素 如维生素E、C均有清除自由基作用。微量元素硒，亦是天然抗氧化剂，并可增强谷胱甘肽过氧化物酶的活性，提高机体抗氧化能力。口服维生素E 100mg或/和硒200300ug/d。,2002.5,hesx-ALD,37,4.中医中药,.单味药物 西洋参皂甙、桃仁水提物、丹参酮、垂盆草水提物等均具有抗氧化、保肝作用。麦饭石则对酒精性肝损伤有预防作用。.复方 常用小柴胡汤、五子衍宗丸、五苓散。,5.外科治疗肝移植。,3.抗肝纤维化治疗 有助于阻断酒精性肝硬化的形成，改善ALD患者的生存率。常用秋水仙硷，抑制胶原与前胶原合成，增加胶原酶产生。每日口吸1mg，每周5天，连续2年以上。,2002.5,hesx-ALD,38,Thank you,Thank you,