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1、免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用,免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革,20世纪50年代 开始应用大剂量糖皮质激素治疗LN,但其缓解率低,患者发生感染的机会明显增加,病死率高。20世纪60年代 在应用大剂量糖皮质激素的基础上,加服或小剂量注射细胞毒药物使难治性LN治疗的缓解率有所提高,但这部分患者的总体病死率仍偏高。20世纪70年代 应用甲基泼尼松龙冲击治疗,提高了重症LN的缓解率,但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。,20世纪80年代 在应用激素的同时,应用环磷酰胺冲击治疗,改善了LN的远期预后。20世纪80年代中后期 应用糖皮质激素加服环孢霉素A治疗难治性LN,
2、使部分患者短期内尿蛋白减少或消失,但肝肾毒性、停药后蛋白尿复发仍是存在的主要的问题。20世纪90年代后期 应用糖皮质激素联合霉酚酸酯或FK506等治疗重症难治性或复发性LN,使治疗的近期疗效进一步提高,副作用明显减少,但应用这些药物费用昂贵,其保护肾功能的长期疗效有待于进一步观察。最近两年国内一些学者提出了重症狼疮的多靶点治疗,即激素加两种免疫抑制剂。,免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用,1，糖皮质激素,1855年，英国医生Addison发现的,到现在已经有百余年的历史了。1949年，美国的Hench医师首次将糖皮质激素用于了类风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素
3、开始广泛的用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗，取得了显著的疗效。,糖皮质激素,机体各种有核细胞内的糖皮质激素受体,发挥效应,细胞免疫,树突状细胞的分化与成熟,多种促进炎症反应的细胞因子、化学因子的产生,抑制,诱导,淋巴细胞的凋亡并使淋巴细胞重新分布,自身抗体的生成,糖皮质激素,并发或加重感染,引起或加重消化性溃疡,血糖升高,自发性骨折,引起骨质疏松,大剂量长期或不规律的使用,无菌性股骨头坏死,解决办法,有何解决办法,在狼疮性肾炎的治疗中常作为一线药物的皮质激素有以下副作用,1 尽量避免长期或大剂量用药,2 长期用药,则改为晨服 次给药,停药时应逐渐减量,不宜骤停,以免
4、病情复发,1,2环磷酰胺(CTX),CTX属于烷化剂中的氮芥类,能与多种细胞成分中的功能基团发生烃基反应,干扰DNA的合成。CTX属于细胞周期非特异性药物,即对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用,主要阻断G0期细胞。,环磷酰胺(CTX),环磷酰胺(CTX)的作用机理和特点,通过杀伤T、B淋巴细胞,阻止其繁殖,抑制免疫反应,细胞免疫,体液免疫,机理,特点,作用强而持久,CTX显著减少了狼疮性肾炎患者终末期肾病的发生率并极大地改善了患者的长期存活率。44%的患者在使用静脉 CTX的 5年内复发 5%15%的 型狼疮性肾炎患者对 CTX无效。30%50%的患者在诱导缓解治疗 5年后血肌酐倍增或进入终末期
5、肾病。,3硫唑嘌呤(Aza),Aza是一种抗代谢药物,在体内分解为6-硫基嘌呤而发挥作用,属于细胞周期特异性药物,作用于S期细胞。,硫唑嘌呤(Aza)的作用机制,通过竞争性抑制嘌呤合成酶,嘌呤核苷酸的代谢,机理,特点,对T淋巴细胞的抑制作用明显强于B淋巴细胞,硫唑嘌呤(Aza),干扰DNA和RNA的合成,影响,细胞增殖速度减低,较小剂量即可抑制细胞免疫,但免疫抑制作用不如CTX强和持久,硫唑嘌呤(Aza)的副作用,硫唑嘌呤(Aza)的副作用,生殖腺抑制,出血性膀胱炎,恶心呕吐等消化道症状,其他毒副作用,骨髓抑制,严重感染,最常见的副作用,发生恶性肿瘤的风险增高,肝功能损害,血白细胞维持在4.5
6、109L-1以上,解决办法,4霉酚酸酯（MMF）,MMF水解的活性产物霉酚酸(MPA)可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶。,MMF分子式,霉酚酸酯的作用机理,MMF,水,霉酚酸(MPA),次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,抑制,T和B淋巴细胞内的鸟嘌呤核苷酸,选择性地耗竭,抑制,细胞介导的免疫反应,抗体生成,霉酚酸酯（MMF）的应用,MMF,弥漫增殖型LN(WHO分型型),以血管病变为主的LN病理类型,表现,一定程度的新月体形成,伴或不伴节段性毛细血管内增生性病变及毛细血管袢坏死、核碎裂等,疗效最确切,前瞻随机对照研究证实,诱导期应用MMF(23 g/d)联合激素治疗弥漫增生型狼疮性肾炎与CTX联合激素的疗效
7、相仿甚至优越,副反应相对较少。但长期随访发现MMF组复发率较高。,霉酚酸酯（MMF）的不良反应,MMF,轻微脱发,腹泻,巨细胞病毒感染,带状疱疹病毒感染,感染,多发生于用药23月时,解决办法,最常见,1 严密观察患者的体温 2严密观察患者的和呼吸道症状3一旦有感染迹象则立即MMF减量或停用。,注意：由于种族差异的存在,亚洲患者采用MMF治疗的剂量不宜过大,一般诱导期1520 g/d,维持期07515 g/d。,MMF与CTX比较,相同点：无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段,MMF与CTX比较疗效相当。优点：MMF肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。,5子囊霉素衍生物(大环内酰胺类),
8、子囊霉素衍生物是从子囊菌的发酵培养基中获得的。由于菌株不同,故可分别分离出环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)等。研究表明两者均可减少尿蛋白,但对于改善整体病情活动度以及纠正低补体血症的效果,目前尚不肯定。,5.1环孢素A(CsA)的作用机理,环孢素A(CsA),Th1细胞,进入,CsA受体,复合物,神经钙调磷酸酶,抑制,T细胞核中核活化因子(NFAT),抑制,使产生细胞因子的基因不能转录和翻译,IL-2、干扰素(IFN-)等细胞因子不能合成,环孢素A(CsA)的副作用及注意事项,环孢素A(CsA),副作用,肝,肾毒性,高血压,注意事项：,CsA一般不作为LN治疗的首选药物,仅在糖皮质激
9、素合并CTX疗法无效者使用,并应监测CsA血药浓度及时调整药物剂量,同时密切观察肝肾功能指标。,5.2他克莫司(FK506)的作用机理,他克莫司(FK506),Th1细胞,FK506结合蛋白(FKBP),复合体,抑制,神经钙调磷酸酶,T细胞核中核活化因子(NFAT),抑制,抑制,IL-2、IL-3、IL-4、IFN-等细胞因子和IL-2受体及转铁蛋白的表达,他克莫司(FK506)的副作用及注意事项,不良反应类似CsA,但相对较轻,少数患者可发生糖代谢异常引起血糖升高。在一项FK506与CTX治疗LN的随机对照研究中发现FK506减少蛋白尿作用早于CTX,用药第四周尿蛋白即显著下降,血白蛋白随之
10、明显上升,而两组的肾功能、血糖、血脂及免疫指标无明显差异,观察1年期间未见FK506组出现严重不良反应。但在应用过程中仍应监测血药浓度,根据浓度调整药物剂量。,该药联合激素能迅速、有效控制弥漫增殖性狼疮性肾炎的病情活动,短期应用安全性较好。其另一个突出的特点为可在治疗的早期(24周)提高患者的血清白蛋白。它的免疫抑制作用是环孢素A(CsA)的1 01 0 0倍。,6来氟米特(LEF),新型异恶唑类免疫抑制剂。,来氟米特(LEF),二氢乳清酸合成酶(DHODH),抑制,阻断,嘧啶核苷酸的从头合成,活化的T细胞DNA和RNA,LEF可显著降低患者的疾病活动度(SLEDAI评分的改善),尤其是对以关
11、节炎为主要表现的SLE疗效确切。LEF联合糖皮质激素作为活动性增殖型LN的诱导治疗效果与CTX相当,患者的耐受性也较好。,最近国内的一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的前瞻性多中 心对照(CTX对LEF)研究显示,两组近期疗效和副反应相仿,提示LEF可以用于活动性增殖型狼疮性肾炎的诱导缓解治疗,但其在维持缓解的疗效及长期肾脏保护作用有待进一步研究.应用LEF治疗弥漫增生性狼疮性肾炎其诱导缓解期剂量初始为50 100 mg/d 连续3 d,之后改为2030mg/d,至少6个月。,系膜增生型(型)狼疮性肾炎中蛋白尿明显的患者,可给予中等量糖皮质激素 如泼尼松龙3040mg/d。激素减量可根据临床和血清学
12、活动情况决定。,重度局灶(型)或弥漫增生性(型)狼疮性肾炎的治疗,诱导缓解阶段持续46个月,应联合应用激素和细胞毒类药物或免疫抑制剂治疗的方案,泼尼松起始剂量为0.8 1 mg/(kgd),46周若病情开始缓解需尽快减量,46个月后减量到7.510 mg/d。维持阶段泼尼松维持在510 mg/d,免疫抑制剂可选用静脉CTX 0.61.0 g,每3个月1次,维持11.5年,之后可换用硫唑嘌呤(AZA)12 mg/(kgd)或吗替麦考酚酯(MMF)1.01.5 g/d。,膜型狼疮性肾炎(型)的治疗,增生型和膜型狼疮性肾炎时(+)中度到强化免疫抑制治疗,通常用激素联合细胞毒类药物治疗，近期的一项开放前瞻性研究显示,20例对激素、硫唑嘌呤或CTX无效的型狼疮性肾炎患者,使用MMF(1.53.0 g/d)后完全缓解率为55%.,细胞学疗法去除B细胞的治疗抑制T细胞活化和T2B细胞相互作用造血干细胞移植(HSCT)生物学疗法肿瘤坏死因子2抑制剂其他如IL210单抗及C5单抗等也在试验性治疗过程中。,最近,国内学者提出了对于狼疮性肾炎的多靶点治疗,即同时使用两种以上的新型免疫抑制剂,旨在提高缓解率、减少患者的耐药性及传统免疫抑制剂的副反应,初步结果尚满意,但长期疗效和安全性值得关注。,
