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1、一、复发癌的概念及分组,概念：肿瘤治疗后复发、转移 一线化疗中肿瘤未控或进展,复发癌的指征,临床发现肿瘤、胸腹水、盆腹包块脏器或LM等影相学发现肿瘤出现相应的症状 肠梗阻CA125持续上升排除炎症、恶性及良性肿瘤等,复发癌分组,根据一线化疗RR和TFI 1.顺铂敏感（铂类敏感）一线化疗有效 TFI6个月 对铂类再治疗仍可能敏感 2.顺铂耐药（铂类耐药）一线化疗中未控或进展 难治性卵巢癌 TFI6个月 对铂类再治疗耐药,二、影响卵巢癌复发的因素,1.早期卵巢癌（-a-b期）危险因素分组低危组a-b G1-G2 高危组：a-b G3 c、期 肿瘤分化好或中 肿瘤分化差 肿瘤包膜完整 肿瘤包膜破裂
2、包膜表面无肿瘤 包膜表面有肿瘤 无腹水 有腹水 腹腔冲洗液（-）腹腔冲洗液（+）无严重粘连 有严重粘连 无卵巢外转移 有卵巢外转移 非透明细胞癌 透明细胞癌,低危组 5年生存90高危组 40-50复发早期癌重视肿瘤组织分级 五年生存 G190%G2 70-80%G3 50-60%IaG1不需化疗 Ia-b和II期G3需化疗 G2 有争议早期肿瘤分级及病变范围是主要预后影响因素,2.晚期癌复发相关因素,1)残存肿瘤大小是重要因素 五年生存 无残存62 有残存28 二年生存 无残存80 2cm 22%残存瘤1cm 生存长2倍,2)肿瘤一线化疗的敏感程度肿瘤一线化疗进展 二线化疗RR 10化疗敏感可
3、长期生存CA125 2-3疗程降至正常 化疗敏感2-3疗程未至正常或反跳耐药,3)肿瘤转移方式五年生存 盆腹广泛转移 26 无盆腹广泛转移 64肠道受侵 肠系膜转移 腹膜后转移 复发率高4）肿瘤组织学类型粘液癌和透明细胞癌预后差 粘液癌晚期分化差多属原发耐药、顺铂为基础化疗，有效率为20，中位生存11个月 透明癌 化疗 RR 11 浆液 72,5.AOC一线化疗达CR时CA125水平与MPFS的关系（2005 ASCO）,AOC一线化疗TX/CBP 6疗程达CR SWGO 97人，达CR后用HMM巩固化疗6程 SWOG/GOG 287人用TX巩固治疗3-6疗程两组6疗程达CR后检测CA125水
4、平 CA125水平与MPFS关系 CA125水平10u/ml 10-20u/ml 20-35u/ml MPFS 24个月 17个月 7个月 与巩固治疗用药无关一线化疗后达到CR时CA125 10u/ml有明显长的MPFS,三、复发癌化疗疗效的预测,1.ROC二线化疗疗效和TFI相关 80年代Backlege等在ROC治疗发现 TIF18月 94 与用药无关2001年Gore等报道TFI与二线RR TFI 6-12月 12-24月 24月 RR 22 31 59 认为TFI 6或12月与化疗敏感相关，此相关性与 二线铂类治疗明显,2002年GINECO报道583例复发癌 二线RR与TIF关系,研
5、究表明TPI12和18月 RR和OS提高 RR 52-62 OS 675,957d RR和以前化疗方案与疗效无关 多数学者赞同 TFI可预报ROC化疗敏感性,其他因素,2.多个复发灶、有腹水、手术不能切净预后差3.浆液腺癌、疗效好、透明、粘液癌差、独立性 肿瘤最大直径5cm 手术能复 合切除预后好,三、复发卵巢癌的治疗,姑息治疗 目的 缓解症状 减轻痛苦 改善生存质量 尽量延长生存,AOC多数1-2内复发 二线化疗生存1-2年少数TFI超 18-24月复发 化疗疗效同非理想减瘤的晚期癌生存2-3年复发癌特点 复发间隔越来越短 疗效维持时间越来越短 疗效越来越差 70%因肠梗阻死亡,1998年第
6、二届国际卵巢癌会议ROC二次减瘤术的指征:TFI 12个月肿瘤对首次化疗有效一般情况良好预计肿瘤能完全切除,1.复发卵巢癌二次减瘤术,2005年AGO-OVAR在ASCO会议报道 多中心的研究结果，评估ROC减瘤术后预后因素：ROC的二次手术只有可见肿瘤的完全切除与延长生存有关。无残存肿瘤者 中位生存45.2月 有残存肿瘤者 中位生存19.7月,肿瘤可能完全切除的影响因素（多变量因素分析）初次或早期手术肿瘤已被完全切除不伴腹水肠粘连或术中发现肿瘤腹膜转移，肿瘤完全切除率低。上述评估选择的病人5060%肿瘤可能完全切除肿瘤复发后先化疗后手术者疗效差,1）二次减瘤术的适应征（1）长的TFI（6-1
7、2个月）（2）病人能承受手术 一般状态好，脏器功能正常（3）肿瘤可能完全切除 孤立灶或2灶，无腹水 肿瘤5cm或10cm 不固定，不累及主要脏器,（4）缓解肠梗阻 ROC肠梗阻常见，处理困难 70复发癌死于肠梗阻 40病人肠梗阻手术失败 耐药肿瘤仅能短期缓解症状 10-15病人术后8周内死亡 并发症高、肠瘘、感染等,二次减瘤术,复杂而困难手术医生要有足够的经验耐心、细致松解肠粘连，避免肠损伤手术常涉及部分肠道、残存网膜盆腔肿块、脾转移、LM等切除膀胱截石位有利了解肿瘤和直肠膀胱阴道的关系。盆底肿瘤切除常见并发症肠麻痒、肠瘘尿管损伤、感染等。,2.复发卵巢上皮癌的化疗,一线化疗RR 70-80
8、CR50 CR中50-70复发 晚期癌生存20复发病人主要的治疗是化疗80年代前仅少数药有效RR 20 ADM HMM IFO90年代一批抗癌二线新药TAX GEM Doc.L-OHP.Doxil等 疗效相近，为中度有效，提高RR PFI 但未改善OS 难治性卵巢癌10，耐药复发13-26 复发后通过多方案化疗，从化疗敏感 耐受 无药可治（化疗达到平台）-姑息治疗,ROC化疗需重视,前线化疗的RR和TFI 评估二线化疗RR及MS前线化疗药物及其剂量、疗效、毒性 评估二线治疗药物选择病人一般状况及脏器功能 评估二线化疗承受能力医生既要抱积极治疗态度又要遵重病人的意愿要尽可能让病人有好的健康状态（
9、长的无治疗和无症状间隔）,1）早期单纯CA125上升的治疗时机,多数学者赞同临床/影像学发现肿物/出现相关的症状为复发，应予治疗单纯CA125（35u/ml）80 EOC 诊断时CA125 90 EOC CA125升降与肿瘤进展和消退相关 85 ROC CA125 排除影响CA125 因素 CA125 预示肿瘤复发,赞同早期CA125 观察,CA125-临床发现肿瘤一般3-9个月 平均5个月 少数人达1年尚无早期开始化疗对生存益处的随机研究 早期化疗：肿瘤耐药，骨髓储备生活质量发现肿瘤时既无有效化疗方案又不能耐受足量化疗TFI越长 化疗越敏感随机研究正在GOG进行 等待结果,2000年及200
10、6年ASCO推荐,早期CA125可观察随诊 可用激素治疗如TAM及孕激素临床/影像学发现肿瘤 有相应症状 肿瘤2-3cm 5cm予以治疗5cm疗效差,2）铂类敏感复发癌的化疗,铂类敏感或复发癌（TFI6月）一线化疗未用铂类治疗ROC对二线铂类治疗仍敏感可用铂类治疗二线化疗可选 单药化疗 联合化疗,单药化疗 目前国际仅有两随机试用,表 顺铂敏感复发卵巢癌单药对联合化疗随机试用作者 MTFI 方案 人数 RR M PFS MOS(月)(%)(月)(月)Bolis 17 CBP 95 55 14 24(2001)CBP/ADM 95 58 18 28 Colombo2 30 Tax 41 49 7
11、20(1996)CAP方案 38 54 19 24,研究表明,单药与联合化疗RR MOS相近 联合化疗仅增加 MPFS单药化疗毒性小、更适合年老体弱合并发症者单药化疗更适合姑息治疗晚期复发者（TFI18月）除外,适合单药化疗药,主张首选CBP或TaxelCBP、Taxel、Vp16（口服）、IFO Docetexel,Gem,L-OHP,TPT，HHM NVB、CPT11、doxil、等单药序贯治疗在前一药肿瘤进展前用第二个药,卡铂(CBP),毒性小 无明显胃肠、肾、神经毒性给药方便 30分 iv/3-4w一次注意骨髓毒性及过敏二线化疗疗效15.80尚未证明有比CBP毒性小、疗效高单药,Tax
12、el周疗,Taxel与CBP二线RR 30与40 周疗毒性小，病人易耐受 病人需多次就诊 防过敏皮质激素毒副作用 神经毒性 限制其应用,联合化疗,近年来报道单药对联合及新药联合化疗治疗铂类敏感或复发结果,2003年ICON4和AGO-OVAR2-2协作组随机研究结果,联合组比单药组毒性增加（G2毒性）：神经毒性（20%对1%）；脱发86%对25%；感染42%对14%。,近年来报道期研究新药联合化疗的疗效（2004ASCO）,期研究新药联合化疗的疗效（2004ASCO）,L-OHP+P 治疗铂类敏感ROC期研究结果（ASCO2004）,病人选择：TFI6个月 19992002 105人入组。以前
13、接受多个铂类联合化疗方案，有可测量肿瘤。方案：OXA 130mg/m2 iv d2 Pac 175mg/m2 iv d1 q3w中位7疗程（共708疗程）,L-OHP+P 治疗铂类敏感ROC的疗效与毒性,中位追随27个月，PFS 10.2月，个月毒性：G3-4 NTP下降%，P下降16%，恶心呕吐11%，过敏2%，神经毒性75%（7疗程后）。结论：OXA+P治疗敏感ROC高效低毒。,联合化疗,高的RR和长的PFI 缓解症状改善生存质量 是姑息治疗需解决问题在主要治疗之后需长的TFI有利病人恢复逆转耐药联合化疗是更积极的治疗，多数主张首选联合首选Pac/DDP或Pac/CBP,顺铂耐药的ROC化
14、疗,未用过铂类或铂类联合化疗药者可选择T/P或T/C未用过的单药或联合选择新药,3.卵巢癌靶向治疗,肿瘤化疗达到治疗平台 晚期复发耐药卵巢癌最终将无药可治靶向治疗是新兴进展的科学，通过肿瘤发生发展过程中细胞信号的传导和其他途径，从分子生物学水平直接影响肿瘤细胞的生长、分化、凋亡、浸润、转移等过程，达到治疗肿瘤的目的。,目前靶向治疗药物,EGFR家族抑制剂 EGFR过渡表达在原发卵巢癌中占35-70，并和差的预后相关。常用药物 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR单克隆抗体 Iressa(Gefitinib）Erbitus（cetuxinib）C225 Tarceva（Erlotinib）Herc
15、eptin（trasluzumab）VEGCR抑制剂 Avastin Bevacizumab（单抗）人重组内皮素（rh-endoslatin）重组人血管抑素（rh-Angiostatin）内皮素（Endothins、ET-1.2.3）等,复发卵巢癌EGFR生物治疗临床I-II试用,复发卵巢癌VEGFR治疗,BV治疗毒 G 3/4,BV治疗注意,术后一个月慎用（肠穿孔，梗阻，伤口不愈，出血等）有血管疾病慎用宫颈癌、肿瘤接近及大血管慎用重度化疗病人（增加肠穿孔率）现临床常用剂量5mg/kg q2w与化疗同用防过敏预处理开始心电监护,卵巢恶性生殖细胞瘤,来源于原始生殖细胞的肿瘤 可发生于性腺（男性睾
16、丸精原及女性生殖细胞瘤）性腺外如纵隔及腹膜后骶骨前等国外少见占卵巢恶性肿瘤3-5 国内较常见占15-20,一、组织学分类,无性细胞瘤 畸胎瘤内胚窦瘤 成熟型（良性）胚胎癌 未成熟畸胎瘤绒毛膜上皮癌 单胚性和高特异性混 合性生殖细胞瘤 多胚瘤,二、临床特征,卵巢生殖细胞瘤多发于儿童及年轻妇女 90%为单侧发生，仅无性双侧 占10-15肿瘤标志物 aFP、（内胚窦瘤）、HCG、绒癌肿瘤对化疗高度敏感、预后好、早期占70-80，5年生存率95，晚期50-60,三、最常见的恶性生殖细胞瘤特点,1.内胚窦瘤恶性度高 国内占首位AFP是其标物 用于诊断及病情追踪化疗高度敏感,2.无性细胞瘤恶性程度较低，预
17、后较好可双侧卵巢发生常合并性腺发育不全或生殖器畸型LDH可升高对放疗、化疗均高度敏感,3.未成熟畸胎瘤预后和组织学分级有关 Ia期G1肿瘤可不化疗，但G3疗效差随着手术或化疗治疗时间的延长，肿瘤有向成熟方向转化的特点手术是复发肿瘤重要治疗手段,四、手术治疗特点,同卵巢上皮癌-探查分期及肿瘤细胞减灭术大多数病人可保留生育功能是其特点（患者年青、肿瘤单侧发生、化疗高度敏感）早期或肿瘤基本切净子宫对侧卵巢未受侵者均可保留生育功能，但生育后晚期妇女切除子宫双附件更安全。除无性细胞瘤外不探查对侧卵巢一般不行脏器切除，如不做肠切除 造瘘等一般不行常规淋巴结清扫早期患者一般不做补充手术（影像除外大块肿瘤）,
18、五、化疗,除IaGI未成熟畸胎瘤和早期无性细胞瘤外术后均需辅助化疗，肿瘤巨大除外 早期：术后化疗3-4疗程 晚期：术后化疗4-6疗程 肿瘤标志物正常后2-3疗程,1.一线首选化疗-金标准方案,自W.ll.ams用BEP方案治疗I-III期恶性生殖细胞瘤91例全部生存后，疗效高，证实BEP比VPB方案毒性小疗效高。BEP方案成为首选一线标准方案 VP16 75mg/m2 iv d1-5 DDP 20mg/m2 iv d1-5 BLM 10mg/m2 iv d103 每3-4重复,2.晚期肿瘤未控耐药及复发仍是当今治疗难题,二线化疗 有效率40-50，但化疗中进展耐药者有效率低仅20-30 IFO 1.2g/m2 iv d1-5 Mesna解毒 DP16 75mg/m2 iv d1-5 DDP 20mg/m2 iv d1-5 每3-4W 新药TXA、GEM等证明是二线有效药 高剂量化疗+自体干细胞移植对部分复发有效,
