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1、1,General introduction,特殊时期历时10月特殊的病理、生理状态谨慎用药（杜绝两种偏向）疾病对孕妇及胎儿的危害要求用药历史事件使人们害怕用药,2,第1节 妊娠期药代动力学特点,一、药物吸收 1、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟 2、药物吸收减少（孕吐）二、药物分布:分布容积明显增加正常妊娠后期血容量约增加35-50，体液总量平均增加8000ml，体重平均增长10-20kg,3,三、药物与蛋白结合,蛋白结合率下降，游离药物增多血浆容积增加，白蛋白浓度减低很多蛋白结合部位被内泌素等物质占据妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：地西泮(安定)，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，
2、地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异噁唑等,4,四、药物的代谢,少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢多数：药物代谢过程加快五、药物的排泄妊娠期从肾排出的药物增加，尤其是一些主要从尿排出的药晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排出的药物作用延长病理状态影响药物排泄：妊高症等,表8-1 妊娠期药动学特点,6,第2节 药物在胎盘的转运,一、药物在胎盘的转运部位转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成胎盘转运的作用：主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外,7,二、胎盘转运药物的方式,简单扩散(包括易化扩散)：顺浓度梯度水、电
3、解质、气体及分子量1000的药物转运速度受膜的厚度影响主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体蛋白质、病毒及抗体等经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量100的分子,8,三、影响药物通过胎盘的因素,脂溶性高低：硫喷妥钠 vs 肝素分子的大小：分子量越大，越难通过离子化程度：Na+,K+,Cl-vs H2O,CO(NH2)2蛋白结合率：甲氧西林 vs 双氯西林胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症,9,第3节 胎儿的药代动力学特点,一、药物在胎儿体内的吸收药物经羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，故以游离型为主妊娠12W后
4、：羊水中药物被胎儿吞咽胎儿血代谢物由胎尿排出排出部分代谢物又被重吸收入胎血羊水肠道循环二、药物在胎体的分布：肝、心、CNS浓度高,10,三、胎儿的药物代谢,胎肝：许多药物可在肝代谢，但胎儿肝药酶缺乏，代谢药物能力低，因而某些药物的胎儿血浓高于母体胎盘：仅限于代谢几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物肾上腺：代谢酶的作用可能与肝相同多数药经代谢后活性下降，但有些药的降解物具有毒性，如苯妥英钠,11,四、胎儿的药物排泄,胎儿肾排：肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓，而且以原形肾排为主的药物可形成羊水肠道循环影响胎儿药物排泄的因素：药物的极性。极性越大，越难排出，如沙立度胺的代谢物五、胎儿药
5、物治疗学：选择某些药物治疗孕妇宫内的胎儿，如吸氧、普萘洛尔治疗胎儿心律失常、地塞米松促胎儿肺成熟等,12,第4节 妊娠期合理用药问题,一、妊娠早期用药 1、致畸敏感期：胚胎对致畸因子有明显的敏感期，不同致畸因子对胚胎的致畸类型也有明显的特异性正处于分化过程中的组织器官对致畸因子最敏感。如CNS发生于第3-6W，因而其敏感期就是第3-6W,13,受精后的d15-60是器官发生期，几乎所有人体器官均在此期形成此期要经历细胞增殖、迁移、分化和生理性死亡等重要过程这些过程均易受致畸因子的干扰而发生紊乱,5周，9mm长，眼睛、鼻孔，嘴巴正在发育,14,表8-2 胚胎发育过程中的致畸性,PGD-prena
6、tal genetic diagnosis,ICSI-intracytoplasmic sperm injection,IVF-ET-in vitro fertilization and embryo transfer,identical twin,表8-3 几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型,表8-4 反应停致畸情况,表8-5 已知致畸药物,21,2.致畸因素：,很多，仅1%-3%为药物引起已知致畸药物：抗肿瘤药、性激素、广谱抗生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香豆素类、乙醇等,22,3、药物根据对胎儿危害的分类/级,A类：动物和临床实验均未发现对胎儿有损害B
7、类：对动物胎仔无危害，但临床未证实。多种常用药属此类，如红霉素、地高辛等C类：对动物胎仔致畸或杀胚胎，但对人缺乏研究资料，这类药临床选用最为困难D类：有一定资料表明对人类胎儿有害，但治疗孕妇的疾病疗效肯定，又无代替之药，如苯妥英钠及链霉素等X类：已证实对胎儿有害，为妊娠期禁用的药物。如抗代谢药、喹诺酮类等,23,FDA Pregnancy Safety Categories,Category A:Studies indicate no risk to the fetus.Category B:Animal reproductive studies indicate no risk to the
8、 fetus;adequate and well-controlled studies in pregnant women are unavailable.Category C:Animal reproductive studies indicate an adverse effect on the fetus,but adequate and well-controlled studies in pregnant women are not available.Potential benefit to risk must be evaluated,as it may be warranted
9、 to use in selected pregnant women at risk.,24,Category D:Human data or studies exhibit positive evidence of human fetal risk，but potential benefit to risk may warrant the use of the drug in pregnant women.Category X:Fetal abnormalities and positive evidence of fetal risk in humans are available fro
10、m animal or human studies or from marketing reports.The risks of using this drug far outweigh the benefits;thus such drugs should not be used in pregnant women.,25,4、致畸作用机制,一方面，药物或活性代谢物对生物大分子损伤决定了其致畸性：具亲电子基团和自由基的药物及其活性代谢物，可与DNA、蛋白质和脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧化应激反应，改变胚胎的DNA结构、组分及功能，如染色体异常、非整倍体性，基因的错误表达等另一方面，
11、通过药物从母体的排泄、活性中间体去毒性、抗活性氧细胞防护、生物大分子损伤修复等又决定了是否发生畸形,26,从受精卵到足月胎儿，要经过一系列连续而复杂的演变过程：细胞增殖、分化，胚胎诱导，形态发生，细胞迁移、粘着、类聚、相互识别及细胞凋亡等在不同发育阶段，细胞、组织、器官及整体胚胎的形成，均遵循严格的发育规律，表现出精确的时间顺序和空间关系，从而形成特定的形态结构和生理功能这一系列表达主要受遗传信息的调控，而环境因素也有重要作用（母体和胚胎内）,27,发育过程紊乱,迁移异常：如隐睾形成过程受阻：如前后神经孔未闭导致神经管畸形；原始心管分隔异常导致先天性心脏病诱导作用异常：如脊索诱导神经管的发生，
12、当出现两个脊索时即发生双头畸形吸收不全：并指、食管闭锁、肛门闭锁等发育滞留：如结肠肌间神经节细胞未及时分化出来，则形成巨结肠,28,出生缺陷的成因,遗传因素，包括染色体和基因改变引起的占25%环境因素，包括物理、生物、化学因素引起的占10%遗传和环境因素相互作用及原因不明者占65%,29,其他致畸机制,细胞周期被中止：如秋水仙碱和长春新碱对有丝分裂纺锤体的抑制作用DNA修复蛋白被抑制：如羟基脲和5-氟尿嘧啶引起烷化损伤的修复抑制介导基因表达：如维甲酸营养缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病能量缺乏或改变：如氰化物中断末端电子渗透压改变：如台盼蓝和高渗溶液,30,致畸机制研究：,1.细胞凋亡与致畸效应
13、如P53基因依赖性凋亡、2A-肾上腺素受体依赖性凋亡介导的药源性畸形胚胎正常发育时细胞凋亡受遗传控制，并受严格的时空控制的细胞-细胞信号调节，它决定了许多组织的形态、类型和功能致畸剂可通过许多方式干扰细胞凋亡：对细胞的直接毒性，细胞周期动力学改变，改变细胞对促有丝分裂、自身稳定与退化刺激之间正常平衡的各种信号的敏感性,31,2.热休克蛋白(Hsp)与致畸效应,药物等确能诱导动物着床胚胎热应激反应砷酸钠可促进高温诱导的各种Hsp的产生水杨酸钠、某些甾体激素、抗肿瘤药可诱导热应激反应；苯妥因和维甲酸可诱导Hsp合成但化学致畸剂诱导热应激反应与致畸之间的关系仍末阐明。以下问题还有待论证：是否在1个或
14、多个Hsp的表达高于某一阈值时，就会影响发育？Hsp可否作为某种信号启动凋亡并介导细胞周期改变？,32,畸胎学实验研究方法,致畸危害的短期初筛系统水螅人工胚胎方法、爪蛙胚胎致畸实验、果蝇发育毒性实验哺乳动物整体致畸实验一般要求实验动物对受试物的代谢方式和胎盘解剖学结构与人类相近，且一胎多仔、孕期短、便于饲养、费用低。目前多用鼠、兔观察外观、内脏、骨骼有无畸形 致畸机制的实验研究方法细胞、器官组织、哺乳动物胚胎培养,33,二、妊娠中、晚期用药问题,药物致畸可能性减少药物的不良影响主要表现为牙、神经系统和女性生殖系统等的发育及功能异常,34,三、妊娠期用药原则,（一）根据孕妇病情需要，选择疗效确实
15、且对胎儿比较安全的药物能用已证实安全有效的药物就不用尚未肯定对胎儿是否会造成不良影响的药物。有疗效肯定的老药避免用新药能单独用药就避免联合用药早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用C、D类药物，中晚期妊娠用药多考虑毒副作用,35,（二）恰当掌握用药剂量、时间和途径,用量不宜太大，以最小有效剂量为原则疗程不宜太长，病情控制即停药根据需要选择用药途径，母体能局部用药的就避免全身用药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响如4h内可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免新生儿呼吸抑制,36,（四）慎重决定终止妊娠问题,已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时
16、胚胎或胎儿所处时期综合判断一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断,37,The principles of drug therapy,Avoid drugs whenever possible and attempt non-drug treatment first.Avoid all drugs in the first trimester wherever possible.Drugs should be given in the lowest effective dose for the shortest period if possible.Selec
17、t drugs that have an established safety profile and avoid those that have not been used extensively in pregnant women.,38,第5节 妊娠期常用药物,一、抗感染药物1、抗生素和合成抗菌药大部分属A类和B类已明确对胎儿危害较大者如卡那霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺类、呋喃妥因，孕期不宜用 2、抗霉菌药 克霉唑、制霉菌素、两性霉素，未见对胎儿有不良影响咪康唑对动物致畸，为C类，慎用灰黄霉素可致连体双胎，孕期一般不用,39,3、抗寄生虫药,甲硝唑(灭滴灵，metronidazol
18、e)对动物有致畸作用，但几十年来临床应用，无明确致畸报导,认为是安全的药物(B类)氯喹为首选抗疟药物，C类奎宁致畸作用较肯定，为D类，孕期禁用 4、抗病毒药物 病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)等可用于重症全身性病毒感染,40,二、强心和抗心律失常药,洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安全 三、抗高血压药-受体阻断剂：拉贝洛尔可用，其它慎用受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性缺乏证明，孕期一般不选用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为C类药，孕期慎用；国外应用较多卡托普利可致畸和致胎儿生长迟缓，不用利尿剂：噻嗪类有致畸可能，D类，不用,4
19、1,四、抗惊厥药,水合氯醛：常用，未发现不良作用硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发现对胎儿有不良影响，但须严格掌握剂量 静脉给药：负荷量，25%硫酸镁16ml溶于25%葡萄糖液10ml，缓慢静注(5min)，继以25%硫酸镁60ml溶于10%葡萄糖液1000ml静滴，以1g/h为宜，最快不超过2g/h，总量控制在20-25g/d,42,硫酸镁的毒性反应,过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命正常孕妇血清镁离子：0.75-1.0mmol/L治疗有效血镁浓度：1.7-3.0mmol/L血清镁浓度达3.5-5.0mmol/L时膝反射消失出现中毒症状血Mg2+浓度达5.5-7.0mmol/L时全身肌张
20、力减低，呼吸抑制7.5mmol/L时心跳停止,43,硫酸镁治疗注意事项,用药前及用药中均应密切观察病人，有条件者应监测血镁浓度指导用药定时检查膝反射，膝反射必须存在呼吸必须大于16次/min尿量不少于25ml/h，24h尿量应大于600 ml治疗时须备好钙剂解毒。出现中毒症状时，立即静注10%葡萄糖酸钙10ml，吸氧、人工呼吸等抢救,44,五、平喘药,一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用特布他林(Terbutaline)为B类药哮喘急性发作时，皮下注射肾上腺素11000溶液0.3-0.5ml，对胎儿很少有不良影响六、降糖药 口服降糖药：禁用！胰岛素：必用！为B类，安全性大，不能通过胎盘，动物实验
21、无致畸作用,45,七、止吐药,吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪为C类，慎用美克洛嗪(meclozine)及赛克利嗪(cyclizine)为B类药八、肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙属B类药地塞米松为C类药，实验表明小鼠腭裂发生率增加，但在人类未发现有致畸作用可的松为D类，禁用,46,九、性激素类药,孕期用雄性激素和女性激素可致性别异化炔孕酮可引起腰骶联合、VACTEL畸形己烯雌酚在孕3个月内使用，可使女婴在成年后发生阴道腺癌；孕18W前使用，可引起胎儿子宫、输卵管异常，发生率高达25%。也可引起男性胎儿生殖道缺陷孕酮不足所致习惯性流产可用天然孕激素，黄体酮保胎剂量不易过大，时间不宜过长,47,孕期避免
22、使用镇痛药：可致胎儿成瘾及发育障碍，出生后可出现戒断症状度冷丁：血浓在给药后2-3h达高峰，分娩期应用要控制胎儿在药后 1h 内或 4h 后娩出最好手术产一般选择局麻,十、镇痛药、麻醉药的使用：,48,第6节 哺乳期临床用药,概述母乳喂养非常普及哺乳期用药有可能影响乳汁分泌和排出，更主要的是可能影响乳儿药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物分布到乳汁的量乳儿摄取母乳的量,49,在新生儿体内，游离型药物较多，而肝、肾对药物的代谢及排泄能力低，易致药物蓄积中毒。如果哺乳期需要用药，应选择比较安全的药，同时要掌握适应症，适时适量应用(应在婴儿哺乳后即下次哺乳前3-4h用药),50,影响乳汁中药量的因
23、素,凡能入母血的药，均可进入乳汁，但大多只有摄入量的1-2%或更低药物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含量等都影响其进入乳汁分子量小、脂溶性高且呈弱碱性者乳汁中含量高不同药物在乳汁中的含量差异很大，如甲硝唑为血浓的50%，而头孢菌素类仅为其血浓的25%以下、吗啡则高于血浓,51,哺乳期应禁用的药物,抗甲状腺药：硫氧嘧啶类可致乳儿甲状腺肿和粒细胞减少或缺乏；放射性碘抑制乳儿甲状腺功能 成瘾性镇痛药：抑制乳儿呼吸中枢，使乳儿成瘾，也可产生戒断症状镇静催眠药：地西泮可使乳儿出现镇静、昏睡、体重下降和高铁血红蛋白血症抗癫痫药：苯妥因钠和苯巴比妥可使乳儿出现高铁血红蛋白血症、全身淤斑、嗜睡和虚脱等,52
24、,抗精神病药：吩噻嗪类可致乳儿昏睡；锂盐可致乳儿低体温、青紫抗菌药：多数都禁用(致乳儿过敏和耐药）；氯霉素抑制乳儿骨髓；四环素使牙齿变污；甲硝唑损害血液和神经系统；萘啶酸致溶贫；异烟肼致肝中毒等 抗疟药：乙胺嘧啶引起乳儿呕吐、骨髓抑制、血小板减少利尿药：氯噻酮对乳儿有利尿作用；氢氯噻嗪致乳儿血小板减少抗肿瘤药：毒性大，绝对禁用,53,Case study,A 28-year-old woman with a bipolar illness is currently taking lithium 800mg/d for prophylaxis.She has decided to have a
25、child but is concerned about the possibility of birth defects due to lithium exposure during pregnancy.,54,Questions,What risks are associated with lithium treatment during pregnancy?How can these risks be minimized?What other monitoring is indicated?,Answers,Lithium exposure during 1st trimester ma
26、y double the risk of birth defects.In particular,lithium is associated with Ebsteins anomaly,a rare congenital heart defect.Lithium exposure throughout pregnancy can cause neonatal goitre,and lithium toxicity can occur in the neonate as a result of placental drug transfer.The initial information use
27、d to estimate the teratogenic risk of lithium was derived from potentially biased retrospective reports where the number of normal out comes following lithium exposure were not reliably known.,More recent retrospective studies,where each pregnancy was followed throughout gestation and postnatally,ha
28、ve consistently demonstrated a much lower teratogenic risk.It is estimated that about 95%of pregnancies where lithium exposure has occurred will have a normal outcome.The decision to continue lithium treatment during pregnancy depends on the severity of the illness.Poorly controlled illness presents
29、 significant risks to both mother and fetus.,2.There are a number of possibilities.If the clinical situation allows,the lithium could be gradually tapered and stopped prier to conception.Alternatively,the lithium can be continued at the lowest effective dose and stopped immediately the pregnancy is
30、diagnosed in order to minimize the period that the patient is not taking lithium.Lithium should be avoided in 1st trimester if possible,and the drug reintroduced in 2nd or 3rd trimester if necessary.It may be possible to cover lithium-free periods in 1st trimester with short-term use of neuroleptic
31、drugs.Lithium freely crosses the placenta,and the lowest effective dose should be used to avoid fetal and neonatal toxicity.,Plasma lithium concentrations should be monitored throughout pregnancy,and doses often need to be increased due to more rapid renal clearance.The necessity of a dose increase
32、has to be carefully weighed against the associated increase in fetal plasma levels,which is exacerbated by the immature renal clearance.If lithium is taken in 1st trimester,heart defects can be diagnosed by fetal echocardiography and high-resolution ultrasound performed at 16-18 wks gestation.,59,思考题,药物致畸主要发生在妊娠的哪一阶段？为什么？请写出六类可能对胚胎有致畸作用的药物名称。试述妊娠期药代动力学特点及用药原则试述根据药物对胎儿的危害可将药物分为哪几类/级，并举例说明。,
