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1、肺炎链球菌的体外耐药问题突出,体外耐药现状（大环内酯类）美国:35.8巴西:36.7%；亚洲:59.3%，中国:75.6%,Liping Pan,Modern medical journal.2008 36（5）,各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率,The Alexander Project Group.J Antimicrob Chemother.2003,52(2):229-246.Mera RM,et al.Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200.Littauer P,et al.J Clin Microbiol,2005,43(5):2
2、125-2132.Felmingham D,et al.J Infec,2004,48(1):39-55.李家泰等.中华医学杂志,2OO3,83(12):1035-1045.王辉等.中华结核和呼吸杂志,2004,27(3):155-160.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志,2006,29(1):3-8.,3,各指南对阿奇霉素（希舒美）的评价,所有下呼吸道感染患者：作为替代阿莫西林和四环素的推荐用药 CAP住院患者：一线药物（联合内酰胺类）,Sanford 抗微生物治疗指南(2008)2,美国ASCAP专家组共识报告(2005)3,CAP门诊患者：一线药物对于非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药
3、物（联合头孢曲松）,美国胸科协会/美国感染病学会(ATS/IDSA 2007)1,CAP门诊患者*：一线药物（强烈推荐，证据级别I级）非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合内酰胺类）（强烈推荐，证据级别分别为I、II级*）,1 Clin Infect Dis.2007;44:S27-S72；2 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2008:34-35；3 ASCAP.2005:1-86；4 Eur Respir J 2005;26:11381180;5全科医生临床与教育。2007；5（5）：358-360,欧洲呼吸学会(ERS 200
4、5)4,CAP门诊患者：一线药物非ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）,*既往健康无耐药肺链（DRSP）危险因素患者*证据I级：来源于多个完成良好的随机对照试验；证据II级：来源于多个设计良好的非随机对照试验,青壮年、无基础疾病患者：推荐用药老年人或有基础疾病患者：推荐用药（联合内酰胺类）需住院但非ICU患者：推荐用药（联合内酰胺类）需入住ICU患者（无铜绿假单胞菌感染危险因素）：推荐用药（联合内酰胺类）,中国CAP指南（中华医学会呼吸病学分会 2007)5,希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位,1 Pediatrics.2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam
5、 Physician 2007;76:1650-8,1659-603 Pediatrics.2001;108(3):798-8084 W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mullol et al.Rhinology 2007;45(suppl 20):1-139.5 Pediatrics 2006;117;1871-1878,王爱霞主编。抗菌药物临床合理应用。人民卫生出版社。2008；P121-126,我国抗菌药物临床合理使用 小儿急性下呼吸道感染的推荐用药,Inter Med 48:527-535,2009,研究对象,CAP 78例，59例数据齐全，用于疗效分析,病原菌结构,肺炎链
6、球菌,肺炎链球菌药敏结果：对阿奇霉素耐药率：85.7%（12/14），ermB50%（7/14）分离出耐药肺炎链球菌者：7例MICs256g/mL（携带ermB基因）有6例有效,Inter Med 48:527-535,2009,Azithromycin keep good efficacy for the treatment of CAP ten years later,78例CAP,纳入评价59例临床有效率 83.1%(49/59)细菌清除率 73.1%17例培养出肺炎链球菌的CAP患者临床有效率 76.5%细菌清除率 64.3%,Inter Med 2009,48:527-535,阿奇霉
7、素治疗耐药肺炎链球菌感染,共有7例患者分离出的肺炎链球菌高度耐药病原菌高度耐药（MICs256g/mL且携带ermB基因），其中6位获得良好临床疗效,Inter Med 48:527-535,2009,阿奇霉素在主要病原体感染CAP患者中的疗效,结论 大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇霉素对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的 CAP 临床是有效的。,Inter Med 48:527-535,2009,阿奇霉素治疗CAP患者的疗效（包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）,体外耐药=?=体内无效,是否存在实验室与临床的不和谐？,WHY?!,I do it according to SOP,细菌耐药
8、性体内体外的异同,检验报告 临床结果 评述 敏感 成功正确的预测 耐药 失败正确的预测 敏感 失败错误的预测（假敏感）耐药 成功错误的预测（假耐药）,体外药敏试验测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长的效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。方法稀释法（检测MIC）扩散法（纸片法）KB法（检测抑菌圈直径）E-Test（检测MIC）结果根据CLSI标准进行判断：R、I、S,细菌的药敏报告的认识,以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cmax)与该药物体 外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定：Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cm
9、x/MIC1:耐药(R)。,CLSI还没有对局部感染部位的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。,CLSI(NCCLs)的药敏标准:,体外药敏试验的局限性,CLSI药敏标准制定中的局限性 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD),体外耐药以血药浓度作为判断标准 不适合细胞内浓度高的抗生素,氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类,几种组织浓度较高的药物,骨,前列腺,胆汁,特洛伊木马,Schentag JJ:Am J Med 1991;91:5s-11
10、s,希舒美吸收后,再分布,吞噬细胞趋化作用,感染灶,吞噬细胞摄取药物,在感染部位释放出希舒美,希舒美在吞噬细胞中浓集,吞噬细胞携带希舒美并向感染部位运送.,细胞内外药物浓度比较,给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较,多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,1小时抗生素的摄取率C:E,(N=6)Values are means standard deviations,希舒美
11、每天500 mg/天，连续 3 天 志愿者,Day 3,Day 5,Day 6,Day 7,Day 14,浓度(mg/L),3,6,8,12,24,48,96,120,288 h after last dose,72,多形核白细胞,单核细胞,红血球,血清,A.Wildfeuer et al.Antimicrob Agents Chemother.1996;40:75-79,希舒美在血液中各细胞中的浓度,希舒美的释放因感染的存在而增加,0,20,40,60,80,100,1.5小时后希舒美释放的百分比,无感染,金黄色葡萄球菌感染,23%,82%,The American Journal of M
12、edicine Volume 91(suppl 3A),希舒美在中耳液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,Adapted from:Pukander J et al.J Antimicrob Chemother.1996;37(suppl C):53-61.Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01,1086421.51.00.50.10.050,0 4 24 48,第一次给
13、药后时间（小时）,中耳渗液药物浓度（mg/L）,9.43,8.61,希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎儿童（n=5）,希舒美在鼻窦液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,希舒美500mg 第1天，250mg 第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）,Karma P,et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1991;10(10):856-9Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球
14、菌 0.1肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01,2.521.51.00.50.10.050,药物浓度（mg/ml,首次给药后24小时,末次给药后24小时,1.3,0,2.33,希舒美在扁桃体组织中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,Blandizzi C,et al Antimicrob Agents Chemother.2002 May;46(5):1594-6 Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎链
15、球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01,2520151051.51.00.50.10.050,希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）,末次给药后时间（天）,0 2 4 6 8 10,希舒美10mg/kg,每天一次，连服三天,28,2520151051.51.00.50.10.050,12 24 48 72 96,小时,MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5化脓性链球菌 0.1肺炎衣原体 0.12肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01,阿奇霉素浓度（mg/L）,肺泡巨噬细胞支气管粘膜痰液血清,希舒美在肺部各组织中浓度高，
16、持续时间长达96小时，且高于主要致病菌MIC值,Schentag JJ,et al.Am J Med.1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90,22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度,29,内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织/血清比例）,Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbo
17、tt Laboratories;2000.,希舒美与其他抗菌药物相比，组织穿透性更高,以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cmx)与该药物体 外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定：Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cmx/MIC1:耐药(R)。,CLSI(NCCLs)的药敏标准:,CLSI(NCCLs)耐药标准、方法和结果解释上存在不足，不能片面地理解；耐药客观存在，但可能不像药敏表型测定所显示的那样高；感染部位药物浓度/肺泡衬液/细胞内浓度较用于评价体外敏感的血清浓度更重要。,阿奇霉素PK/PD特点解释体外耐药但临床有效,32,小 结,阿奇霉素具有特有的PK/PD优点-靶组织浓度高，明显地区别于-内酰胺类/头孢类。与所有抗生素一样，阿奇霉素肯定存在耐药，而且呈增加趋势；但对此需要全面看待，不要用体外药敏试验简单理解为其临床耐药。临床证明阿奇霉素对社区呼吸道感染的良好疗效，而且使用方便，一日一次，疗程短，依从性高。,33,阿奇霉素对肺炎链球菌溶血素的抑制作用阿奇霉素的免疫调节作用机制 阿奇霉素对铜绿假单胞菌（PA）生物被膜形成的抑制作用形成生物被膜，进入细胞内的不定型流感嗜血杆菌，（NTHI）阿奇霉素对中性粒细胞和炎症介质的作用,谢谢！,34,
