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1、流行病学的研究方法,主要内容,概述现场试验研究临床随机对照试验类试验实验流行病学优缺点,James Lind(1716-1794),Vit C 缺乏 坏血病(1747)开创了流行病学临床试验的先河,第一节 概 述,1955年 Francis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验 1979年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验,实验流行病学研究 experimental epidemiology将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的
2、发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法 流行病学实验（epidemiologic experiment）干预研究（intervention study）,实验流行病学研究,基本原则,对照的原则随机的原则盲法的原则重复的原则,基本特征,前瞻 前瞻性研究 干预 施加一种或多种人为干预处理 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的或可比的实验组和对照组,分 类,按研究现场分类现场试验 个体试验 社区试验临床试验按所具备设计的基本特征 真实验 类实验,现场实验定义 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组
3、，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法,原理,社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病学的研究方法，研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以社区为单位随机分为实验组和对照组，给实验组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施的效果,个体试验 individual trial,研究对象（未患病者）,实验组（干预组）,对照组,有效,无效,有效,无效,按研究现场分类,社区试验 com
4、munity trial,按研究现场分类,临床试验 clinical trial,按研究现场分类,研究对象（病人）,实验组（干预组）,对照组,有效,无效,有效,无效,现场试验与临床试验比较,注意!,第二节 研究设计与实施,一、研究设计基本原则与步骤,明确研究目的研究对象的选择确定实验现场样本大小的确定,（一）明确研究目的,评价药物或疫苗的预防效果接种乙肝疫苗预防乙型肝炎评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响对人群健康宣传，使其戒烟或减少吸烟，使肺癌发病率降低的研究探索生物、社会环境改变对人群健康或疾病的影响通常一次实验只解决一个问题,（二）研究对象的选择,包括实验组和对照组主要原则 对干预措
5、施有效 研究对象的代表性好 预期结局事件发生率较高 容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害 依从性好 乐于接受并坚持试验,（三）确定研究现场,相对稳定、足够的数量较高、稳定的发病率疫苗：近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件领导重视、群众配合,（四）样本大小的确定,影响样本量大小的主要因素干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,实验样本大小的计算,计数资料计量资料,（五）随机化分组,简单随机分组 simple randomization分层随机分组 stratified randomization整群随
6、机分组 cluster randomization,简单随机分组 simple randomization,分层随机分组 stratified randomization,总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各层内再进行简单随机分组,整群随机分组 cluster randomization,以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性(群间变异越小越好),（六）设立对照,不能预知的结局霍桑效应 Hawthorne effect安慰剂效应 placebo effect潜在的未知因素的影响,方 式 安慰剂对照 自身对照 交叉对照,霍桑效应,1924年，以哈
7、佛大学心理专家梅奥为首的研究小组在西屋电气公司的霍桑工厂搞了一项试验。他们试图通过改善工作条件与环境等外在因素，找到提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车间的6名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。之所以会出现这样的结果，是因为当这6个女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的,安慰剂效应(placebo effect),所谓安慰剂，是指既无药效，又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂。安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物
8、质构成安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应,（七）盲法的应用,单盲（single blind）研究对象不知分组情况 双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况,开放试验(open trial),第三节 资料的整理与分析,(一)评价指标选择的基本原则,客观的定量指标较高的真实性和可靠性易于观察和测量且易于为受试者所接受,（二）实验效果的主要评价指标,效果指数Index of effectiveness，IE,实
9、验效果的主要评价指标,五、研究中的伦理问题,研究必须具有科研依据公平选择研究对象获得社区的知情同意“延误”的问题“善后”处理,实验性研究须遵守伦理道德（ethics),世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，1964年6月修订：第52届世界医学大会，爱丁堡，2000年10月,伦理学基本原则,知情同意（尊重）研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。有益无害（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公 正（公平）临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,
10、第四节 临床随机对照试验,一、定义,临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果的一种前瞻性研究,二、原理,选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果,临床试验分期期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学期临床试验：RCT，100-300人，初
11、步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息期临床试验：新药批准上市后监测,三、基本特征,一种特殊的前瞻性研究干预措施必须有正确的实验设计必须知情同意，不能强迫病人,四、设计基本原则,对照随机化分组盲法试验 常使用标准疗法对照,五、主要用途,治疗研究诊断研究筛检研究预后研究病因研究,六、应该注意的问题,临床依从性患者执行医嘱的程度临床不一致性 clinical disagreement安慰剂效应 placebo effect向均数回归 regression to the mean,衡量依从性的方法,计数患者剩余的处方药量药物水平测
12、定的方法从治疗的预期效果分析直接询问病人,临床不一致性的描述,观察一致性机遇一致性非机遇一致性=1-Pc实际一致性=Po-PcKappa值=实际一致性/非机遇一致性,安慰剂效应,安慰剂效应 placebo effect 指在对照组应用安慰剂的临床试验中，给安慰剂的病人也表现出不应该有的效果，如病情好转,向均数回归,regression to the mean有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平，然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归,第五节 实验流行病学优缺点,优 点为前瞻性研究，不存在回忆偏倚研究对象是随机抽样，随机分组，均衡性较好，具有较高的可比性，减少了混杂偏倚随访将每个研究对象的反应和结局，实验组和对照组同步比较，检验假设的能力强有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系,缺 点,设计和实施条件要求高、难度较大，在实际工作中有时难以做到研究费时间、费人力、花费高受干预措施适用范围的约束，选择的研究对象代表性不够，影响实验结果推论到总体研究人群数量较大，随访时间长，依从性不易做得很好，影响实验效应的评价由于长期的随访，导致因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免由于实验组和对照组接受不同干预措施，有时要涉及医德问题,
