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1、贵阳医学院内科教研室血液科,教学目的与要求,1、掌握再障的临床表现及诊断。2、熟悉再障的病因及治疗。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,概 念,通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合症，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血，出血、感染，免疫抑制剂治疗有效。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,分重型（SAA）和非重型（NSAA）。国内曾将AA分为急性型（AAA）和慢性型（CAA）。1986年将AAA改称为重型I型（SAA-I），将CAA进展成的急性型称为重型再障II型（SAA-II）,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,流行病学,西安医学院附
2、属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,发病情况：欧美发病率4.713.7/100万人口；日本发病率14.724/100万人口；我国年发病率7.4/100万人口口，可发生各年龄段，老年人发病率较高，男女无明显差异。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,病因和发病机制,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,一、病因,病因不明。可能为：病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19等。化学因素：氯霉素类抗生素、磺 胺类药及杀虫剂等。与剂量关系不大，个人敏感性有关。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制（一）造血干细胞缺陷：量与质的异常。量：AA者骨髓CD34+细胞明显
3、减少，且与病情正相关。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制（一）造血干细胞缺陷：（种子）质：AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低；体外对造血生长因子反应差；免疫抑制治疗后恢复造血不完整；部分AA有单克隆造血证据并可向PNH、MDS甚至白血病转化。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制（二）造血微环境异常：（土壤）骨髓活检发现造血细胞减少外，还有骨髓脂肪化、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死；基质细胞体外培养生长情况差，分泌的各类造血调控因子不正常；有基质细胞受损的AA作HSCT不易成功。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机
4、制（三）免疫异常（虫子）AA者淋巴细胞比例增高；T细胞亚群失衡，T4/T8；T辅助性细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+细胞和TCR+T细胞比例增高；T细胞分泌的造血负调控因子明显增多，髓系细胞凋亡亢进；细胞毒性T细胞分泌穿孔素直接杀伤造血干细胞，使髓系造血功能衰竭。多数患者用免疫抑制剂有效。,西安医学院附属医院,外周血,骨髓,cytokine,骨髓造血示意图,cytokine,“土壤”,贵阳医学院内科教研室血液科,目前AA的主要发病机制是免疫异常。T细胞功能异常亢进，细胞毒性T细胞直接杀伤和淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。造血微环境与造血干祖细胞量的改
5、变是异常免疫损伤的结果。所谓的造血干祖细胞质异常性“AA”实乃部分与AA相似，未能鉴别出来的PNH、MDS、Fanconi贫血等。,二、发病机制,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,临床表现,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,一、SAA（重型AA）,起病急，进展快，病情重。少数有非重型AA进展而来。（一）贫血：呈进行性加重。（二）感染：多有发热（39。C）、常高热很难控制，易合并败血症。（三）出血：均有出血，除皮肤粘膜外常有内脏出血，甚至颅内出血致死。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、NSAA（非重型AA）起病、进展均较缓慢。相对病情较轻，部分可进
6、展为SAA。（一）贫血：贫血较SAA轻。（二）感染：感染较轻，易控制。（三）出血：较轻，内脏出血少见。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,实验室检查,一、血象：SAA呈重度全血细胞减少，NSAA也呈全血细胞减少，但程度不如SAA。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、骨髓象：SAA多部位增生重度减低，造血细胞明显减少，淋巴细胞、网状细胞及浆细胞等非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚，脂肪滴多。,实验室检查,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,NSAA多部位增生减低，脂肪组织多，造血细胞减少，淋巴及非造血细胞增多，多数骨髓小粒空虚。BM活检显示造血组织
7、均匀减少。,实验室检查,西安医学院附属医院,正常细胞的骨髓活检组织,重度增生低下的骨髓活检组织,AA骨髓,正常骨髓,网织红细胞减少,浆细胞增多,贵阳医学院内科教研室血液科,三、发病机制检查：CD4+细胞:CD8+细胞Th1细胞:Th2细胞CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和 TCR+T细胞比例血清IL-2、IFN-r、TNF等骨髓细胞染色体核型正常，铁染色贮铁，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）强阳性，溶血检查阴性。,实验室检查,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,诊断与鉴别诊断,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高
8、；一般无肝、脾大；骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件作活检示造血组织均匀减少）；,（一）AA诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,除外引起全血细胞减少的其他疾病。抗贫血治疗无效。,（一）AA诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,1、SAA-I：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或（和）出血，血象具备以下三项中二项：RC15109/L;N0.5109/L;PLT20109/L,骨髓增生广泛重度减低。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教
9、研室血液科,如SAA-I中N0.2109/L，则为极度重型AA（VSAA）。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、NSAA：又称CAA，为达不到SAA-I型诊断标准的AA，如NSAA病情恶化，临床、血象、髓象达到SAA-I的标准，则称为SAA-II型。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、鉴别诊断：（一）遗传性AA（二）继发性AA（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿（四）骨髓增生异常综合症（MDS）（五）急性造血功能停滞（六）急性白血病（AL）,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（一）遗传性AA,遗传性A
10、A，如Fanconi贫血（FA）、家族性增生地下性贫血（Estren-Dameshek贫血）及胰腺功能不全性AA（Schwachman-Diamond综合征）等，家族史往往可以提供发生贫血的遗传背景。FA，又称先天性AA，表现为一系或两或全细胞减少，可伴发育异常：皮肤色素沉着、骨髓畸形、器官发育不全等。有可能发展为MDS、急性白血病及其他各类肿瘤性疾病。实验室检查可发现“Fanconi基因”，细胞染色体受丝裂霉素C作用后极易断裂。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（二）继发性AA,继发性AA，有明显诱因。各种电离辐射、化学毒物和药物等暴露史对继发性再障诊断至关重要。长期接触射线
11、、射线及放射性核素等可能影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，使造血干细胞数量减少。抗肿瘤化疗药物以及苯等对骨髓的抑制与剂量有关，是引起继发性再障比较肯定的因素。一些严重疾病如肾衰竭，败血症和肿瘤浸润骨髓晚期也可呈现AA。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿,典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型患者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA。但对其随访检查，终能发现酸溶血试验（Ham实验）、蛇毒因子溶血实验（CoF试验）或微量补体溶血敏感试验（mCLST）阳性。流式细胞仪检测骨髓或外周血细胞膜上的CD55、CD59
12、表达明显下降。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（四）骨髓增生异常综合症（MDS）,MDS的某些亚型有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、CD34）表达增多，造血祖细胞培养集簇增多集落减少，染色体核型异常等有助与AA鉴别。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（五）急性造血功能停滞,本病常在溶血性贫血或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，病程呈自限性，约1月后可自然恢复。,
13、西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（六）急性白血病（AL）,白细胞减少和低增生性AL因早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多，如能发现白细胞的融合基因对鉴别帮助更大。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,治疗,一、支持治疗（一）保护措施：1、预防感染；2、避免出血；3、避免接触危险因素；4、必要的心理护理。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,一、支持治疗（二）对症治疗：1、纠正贫血：输血 2、控制出血：止血剂、输注血小板。3、控制感染：广谱抗生素，细菌培养 和药
14、敏试验。4、护肝治疗。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、针对发病机制的治疗：（一）免疫抑制治疗：1、抗淋巴/胸腺球蛋白(ALG/ATG)：应用于SAA。马ALG10-15mg/kg.d5d，兔ATG3-5mg/kg.d5d。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、CSA：适用于全部AA，6mg/kg.d左右，一般疗程1年。个体化，应按照患者造血功能和T细胞恢复情况，药物不良反应等调正用药剂量与疗程。药物不良反应：肝、肾损害等。3、其它CD3单抗、麦考酚吗乙酯（MMF）、环磷酰胺（CTX）、甲强龙等治SAA。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科
15、教研室血液科,（二）促造血治疗：1、雄激素：用于全部AA。康力龙；安雄；达那唑；丙睾。疗程及剂量视效果和不良反应而定。不良反应：男性化、肝功损坏等。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、造血生长因子：全部AA，特别SAA。有：重组人粒系集落刺激因子G-CSF：5ug/kg.d；重组人红细胞生长素(EPO)：50-100u/kg.d。在免疫抑制治疗后应用，维持3个月以上为宜。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（三）HSCT：40岁以下，无感染及其他并发症，有合适供体的SAA患者可考虑。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 防,加强保护，防治感染，避免用损骨髓药物等。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 后,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 后,NSAA治疗得当，多数可缓解甚至治愈。SAA发病急、病情重、以往死亡率大于90%。近十年治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，约1/3患者死于感染与出血。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,任重道远,谢谢,
