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1、目 的 要 求,掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。熟悉：细菌耐药性的分类。了解：细菌耐药性的控制策略。,2,常见耐药菌株,3,4,在发达国家，抗生素院内使用率在20%左右；而我国在60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。在我国75%的季节性流感，被误用抗生素治疗。我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌,耐药菌的增长率达26%，居世界首位。我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。,5,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,antibacterial agents/antibiotics,1.-内酰胺类：青霉素、头孢菌素2.大环内酯类：红霉素、
2、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素4.四环素类：四环素、强力霉素等。5.氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。6.化学合成的抗菌药物：磺胺嘧啶、复方新诺明等；喹诺酮类。7.其他,6,抗 菌 药 物 的 作 用 机 制,抑制细胞壁合成（-内酰胺类）,损伤细胞膜（多粘菌素、制霉菌素）,影响蛋白质合成(氯霉素、氨基糖苷类),抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）,抑制叶酸代谢（磺胺类）,(一)概念：耐药性（drug resistance）指细菌对药物所具有的相对抵抗性。以该药对细菌的最小抑菌浓度(MIC)表示。如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感,反之则为耐药。,第二节 细菌的耐药机制,
3、MIC测定,512g/ml,MIC测定,无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度,一、细菌耐药的遗传机制,固有耐药性获得耐药性,固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。特点：始终如一,细菌种属决定。可能的机制：细菌没有药物的靶位。如两性霉素B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌,而对细菌无效;革兰阳性菌胞壁肽聚糖有四肽链与五肽桥连接,对青霉素敏感，而阴性菌则否。,1.固有耐药性,指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。机制:1.染色体突变：突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突变株细菌可回复突变，成为敏感菌。2.可传递的耐药性,2.获得耐药性,链霉素作用于30S亚基上的P12蛋白
4、，当染色体上的str 基因突变，P12蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。,基因突变,13,细 菌 变 异 的 机 制,基因的转移与重组：,转化,接合,转导,溶原性转换,R 质粒,R质粒包括耐药传递因子（resistance transfer factor,RTF）：编码性菌毛的产生和通过接合转移耐药（r）决定子：能编码对抗菌药物的耐药性，可由几个转座子连接相邻排列，如Tn9带有氯霉素耐药基因，Tn4带有氨苄青霉素、磺胺、链霉素的耐药基因，Tn5带有卡那霉素的耐药基因。,A,C,D,B,R 质粒接合,16,二、细菌耐药的生化机制,钝化酶药物作用的靶位改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制其
5、他,耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。1.-内酰胺酶（-lactamase）：可特异性的打开药物分子结构中的-内酰胺环而使其失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。2.氨基糖苷类钝化酶：产生磷酸/乙酰转移酶使抗生素（链霉素）磷酸化/乙酰化而失活。3.氯霉素乙酰转移酶：使氯霉素乙酰化而失效。4.甲基化酶：金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。,(一)钝化酶（modified enzyme）,18,细菌结构与抗菌药物作用部位,抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素）,损伤细胞膜（多粘菌素
6、、制霉菌素）,影响蛋白质合成(氯霉素、氨基糖苷类),抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）,抑制叶酸代谢（磺胺类）,(二)药物作用的靶位改变,(二)药物作用的靶位改变,链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（PBPs）发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；,革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内的运输。如-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。,(三)抗菌药物的渗透障碍,（1）铜绿假单胞菌对-内
7、酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药性。（2）大肠埃希菌，由质粒编码的Tet细胞膜蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外排系统。,(四)主动外排机制,合理使用抗菌药物:确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。严格消毒隔离制度加强药政管理：防止动物滥用抗菌药物。研发新抗菌药物破坏耐药基因,第三节 细菌耐药性的控制策略,抗菌药物的选择流程,明确病因感染患者,发热、腹痛等不明病因怀疑感染的患者,选用抗生素,成功,失败,无菌生长或正常菌群,送微生物室培养和药敏,肠杆菌科？铜绿假单胞和不动属？葡萄球菌属？肠球菌属？肺炎链球菌？嗜血杆菌属？淋病奈瑟球菌？除肺链外的其它链球菌？,什么药？,经验用药,26,目 的 要 求,掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。熟悉：细菌耐药性的分类。了解：细菌耐药性的控制策略。,思考题1.何谓耐药性?MIC表示什么?2.什么是固有耐药性?什么是获得耐药性?3.何谓钝化酶?常见的钝化酶有那些?它与细菌耐药性有何关系?4.常见的抗生素作用的细菌靶位有那些?5.影响抗生素作用的细菌胞壁通透性与什么结构有关?6.细菌耐药性的产生是否与长期用药,细菌成瘾有关?为什么?7.如何合理使用抗菌药物?,
