狼疮性肾诊治现状课件精选文档.ppt

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1、一、概 况,一、概 况,系统性红斑狼疮（SLE）是累及多器官具多种自身抗体的自身免疫性疾病。发病率：国内 约70/10万人口，国外 约50/10万人口。男女之比约1:13，多见于青壮年。发病年龄高峰13 40岁，60岁约5%。,一、概 况,狼疮性肾炎（LN）是继发性肾脏疾病中最主要病种。肾脏受累约占1/42/3，其损害与肾外器官受累不平行。肾外表现 肾脏受累；肾脏受累 肾外表现。,一、概 况,LM：肾脏受累者90%；EM和IF：肾脏受累约100%；肾脏病变影响预后；肾功能衰竭主要死亡原因；皮质激素及细胞毒药物改善预后。,二、LN的临床表现,二、LN的临床表现,女性99%，多累及青年；40岁约1

2、020%；老年、儿童及男性狼疮亦不少见。,二、LN的临床表现,轻型 约 20%肾病综合征型 约 30 50%慢性肾炎型 约 20 40%急性肾功能衰竭型肾小管损害型 RTA(d-RTA)抗心肌磷脂抗体型（ACL）,轻型：约占20%，无症状，血压正常，仅尿常规检查异常（可间断出现），少量蛋白尿、镜下血尿，肾功能正常肾病综合征（NS）型：约占3050%，伴或不伴血尿、高血压、肾功能受累。24h尿蛋白定量3.5g，血浆白蛋白30g/l慢性肾炎型：约占2040%，不同程度蛋白尿、血尿伴高血压，部分合并肾功能损害,急性肾功能衰竭（ARF）型：短时间内出现少尿性急性肾衰，常伴全身性系统性病变活动表现，常由

3、以上三型转变而来。肾小管损害型：表现肾小管性酸中毒，以远端型为主，泌氢泌铵功能障碍，可伴肾钙化、结石等。,抗磷脂抗体型：抗磷脂抗体阳性，大、小动静脉血栓及栓塞，血小板减少及反复流产倾向。肾脏血管表现：两种类型较大血管血栓栓塞性病变肾小球毛细血管血栓性微血管病，引起急性肾衰，易见于产后，死亡率高，可与溶血性尿毒症综合征相伴存在,三、肾 脏 病 理,肾 脏 病 理,LN的肾脏病变-呈多样化和多变化表现为:病变病人与病人不同同一病人的肾小球与肾小球之间不同同一肾小球的不同节段之间的病变不同,WHO1995年改良分类,I 肾小球正常 A 光镜、电镜免疫病理肾小球均正常 B 光镜正常、IF或EM见沉积物

4、II 单纯系膜病变 A 系膜增宽和/或轻度细胞增生（+）B 中度细胞增生（+）,WHO1995年改良分类,III 局灶节段增生性肾炎 A 活动性坏死性病变 B 活动和硬化性病变 C 硬化性病变,WHO1995年改良分类,IV 弥漫增生性肾小球肾炎 A 伴节段病变 B 伴急性坏死性病变 C 伴活动和硬化性病变 D 伴硬化性病变,WHO1995年改良分类,V 弥漫膜性肾炎 A 单纯膜性肾小球肾炎 B 伴IIa和IIbVI 进行性硬化性肾小球肾炎,三、肾 脏 病 理,活动指标：（III 或 IV）肾小球节段性坏死；毛细血管内弥漫增生；膜内沉淀物；透明血栓，核碎片；,三、肾 脏 病 理,基底膜铁丝圈样

5、（白金耳样）改变；苏木素小体；大量细胞新月体（毛细血管外增生）；肾小血管病变；肾间质广泛水肿及单核细胞浸润。,LM：纤维素样坏死,LM：核碎裂,LM：铁丝圈改变（白金耳）,LM：苏木素小体,LM：新月体,三、肾 脏 病 理,小管间质病变：型最重，偶发抗TBM抗体AIN，间质水肿，淋巴、浆细胞浸润。,三、肾 脏 病 理,肾脏血管病变：（III、IV）血管免疫复合物沉积非免疫性坏死性血管病（狼疮性血管病）栓塞性微血管病，HUS/TTP ACL抗体综合征肾性坏死性血管炎,三、肾 脏 病 理,IF（免疫荧光）：IgG,IgM,IgA和/或C1q,C3,C4“满堂灌”，呈颗粒状或半线状。EM（电镜）：电

6、子致密物（系膜区，内皮下，上皮下）颗粒状沉积，少数呈指纹结构。,IF：IgG在毛细血管壁大量沉积（LN-IV）,C1q,EM：指纹改变,EM：指纹改变,CIC沉积致GBM增厚，伴内皮下CIC沉积,三、肾 脏 病 理,转型现象：II、III、V型 IV型 或 IV型 II、III、V型强调重复肾穿刺：判断活动性和慢性病变；活动性病变积极强化治疗。,四、LN病理与临床表现关联,四、LN病理与临床表现关联,I 型：小球正常 病程早期，缺乏肾脏受损的表现。II型：系膜增生型GN 1020%少许蛋白尿伴镜下血尿，无高血压，肾功能正常，预后相对良好，五年生存率90%。,四、LN病理与临床表现关联,III型

7、：局灶节段增生性GN 2030%蛋白尿，血尿，部分肾病综合征，高血压，肾功能不全，五年生存率约80%。,四、LN病理与临床表现关联,IV型：弥漫增生性GN 4050%大量蛋白尿、血尿、肾病综合征、肾炎综合征、高血压、肾功能进行性减退（50%）。五年生存期6075%。,四、LN病理与临床表现关联,V型：膜型GN 1020%蛋白尿、肾病综合症持续数年，较少高血压，肾功能正常，低滴度自身抗体，易RVT，5年生存期约90%。VI型：硬化性GN 与肾小球疾病晚期硬化不同，常伴III、IV型。,五、诊 断,五、诊 断,参照美国风湿病学会分类标准（1982年）4项即可诊断。青、中年女性肾脏疾病伴多系统病变（

8、发烧、关节炎、皮疹、多发性浆膜炎、ESR、贫血、血小板、球蛋白）,应怀疑本病。常规检查免疫血清学指标。肾脏受累为首发表现者，肾穿有助于诊断。,表 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准 标 准 定 义颧部红斑 遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个关节浆膜炎 胸膜炎、心包炎肾脏病变 血尿、蛋白尿、细胞管型神经系异常 抽搐、精神病血液学异常 溶血性贫血，三系降低免疫学异常 LE细胞阳性、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、梅毒血清试验假阳性抗核抗体 阳性,面部蝶

9、形红斑,盘状红斑,六、治 疗,（一）免疫炎症抑制治疗1、肾上腺皮质激素（激素）作用G期淋巴细胞，抑制免疫，对炎症细胞、炎症介质具强抑制作用。,强的松口服：初始量：1mg/kg/d，症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d;维持量：5 15mg/d；急性期、活动期：分次给药；病情稳定：晨顿服。,甲强龙冲击指征：狼疮性肾炎 IV型，高度活动狼疮性肾炎 III型：有争议,甲强龙冲击：5001000mg/次3天或1000mg qod3次。冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养，口腔涂片找霉菌。冲击滴注时间30分钟（猝死）。静脉 H2 受体阻滞剂、抗菌素保护。,激素副作用(1)脂代谢异常：向心性肥胖、满

10、月脸、水牛背等(2)蛋白质代谢异常：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、儿童生长发育受抑制,(3)糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病(4)消化系统：应激性溃疡、上消化道出血(5)电解质紊乱：潴钠、排钾，水肿、高血压等(6)对感染抵抗力减弱,(7)造血系统：多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多(8)性功能障碍：月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮(9)神经、精神障碍(10)眼：白内障(11)运动系统：肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏死,激素应用注意事项：低盐、低糖、低脂饮食；合并使用 H2 受体阻滞剂；控制高血压和/或高血糖；尽早使用活性 VitD 衍化物，补钙；

11、TB 史合并预防性抗痨；定期痰、尿细菌和霉菌培养；肝功能损害，强的松 强的松龙。,2、免疫抑制剂（ISA）与激素合用。ISA：环磷酰胺（CTX）环孢素A 硫唑嘌呤（AZA）霉酚酸酯（MMF）雷公藤多甙 FK506、爱诺华（Leflunomide，LEF）,2.1 CTX整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。,静脉剂型：国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan）进口异环磷酰胺（和乐生Holaxan）剂量：0.50.75g/m2体表面积(6001200

12、mg/次)q34w/次q46w/次q23m/次。累积量：1012g,CTX副作用 胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝脏损害 骨髓抑制：白细胞降低 性腺抑制：月经不规则、闭经等 远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等,CTX注意事项：100ml NS 0.5 1 h滴完（勿过度稀释）；止吐：用药前1h：高度选择性5-羟色胺受体拮抗剂（枢丹、枢复宁等）或 甲强龙40mg,iv+胃复安10mg,im。,防止出血性膀胱炎：鼓励增加饮水量，水肿者勿大量补液。美斯钠（Uromitexan Mesna）预防CTX代谢产物所致泌尿道毒性（出血性膀胱炎）。静脉注射时间为0、4、8小时，400mg/次

13、。,用药后一周内查WBC+DC，防止骨髓抑制；定期复查肝功能；远期副作用致肿瘤，随访。,2.2 硫唑嘌呤：2 3 mg/kg/d，po 主要用于维持治疗 肝毒性、骨髓抑制（白细胞降低等）2.3 雷公藤多甙：10 20 mg/次，2 3次/d，po 胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、性腺抑制。,2.4 环孢素A（cyclosporine A）有效成分环孢素是一种含11个氨基酸残基环状多肽，能可逆性抑制T细胞增殖，作用于G0和G1期休止细胞，主要靶细胞是Th细胞，降低Th细胞功能，减少IL-11和其它细胞因子的的生成和释放。剂量：5 mg/kg/d疗程 36 个月，12 个月,CysA副作用 牙

14、龈增生 多毛症、痤疮、脱发 肝、肾损害：肝酶、胆红素、肾功能不全、肾间质纤维化 高血压 消化道症状：厌食、恶心、呕吐、腹痛等 神经精神紊乱：震颤、感觉异常、甚至精神错乱性脑病 多关节疼痛 溶血尿毒症综合征伴贫血及PLT减少：罕见 淋巴瘤、恶性肿瘤（个例报道）,CysA注意事项：1、随访肝、肾功能和血压；2、使肝脏对激素代谢延缓，适当减少激素量;3、与钙离子拮抗剂（CCB）合用减少肾毒性，保护血管内皮;4、监测血中浓度调整用药剂量（峰值和谷值）;谷浓度 100200 ng/dl,CysA药物相互作用：提高环孢素血浓度药物：酮康唑、大环内酯类抗生素（红霉素、交沙霉素等）、强力霉素、口服避孕药、某些

15、钙离子拮抗剂（尼卡地平、维拉帕米等）等降低环孢素血浓度药物：巴比妥盐酸、苯妥英钠、安乃近、利福平、新青霉素III、甲氧苄氨嘧啶等可增加洛乏他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在副作用，引起肌痛和肌无力,2.5 MMF（cellcept骁悉，霉酚酸酯钠）推荐剂量 初始剂量：1.02.0g/d 分3次口服 诱导治疗期 36月，以后逐渐减量 维持剂量 0.5g/d 维持治疗时间过短，停药后易复发 但应维持多长时间，有待于进一步研究确定,MMF近期副作用骨髓抑制：WBC、PLT、贫血，少WBC3000/dL 药物用量减半WBC2000/dL 停药2周内血Hb下降达 2 g/dL 停药PLT下降达 6万/dL 停药

16、细菌感染：肺炎、淋巴结炎、丹毒等病毒感染：各种病毒感染严重细菌、病毒感染 酌情减量或停药,MMF近期副作用（续）肝功能损害：少 一过性ALT升高不伴黄疸 观察严重或不恢复者 及时停药胃肠道症状：恶心、呕吐、腹泻等进餐或饭后应用症状较重 减量严重经上述处理无效者 停药,MMF注意事项：监测血常规、肝功能：初始2周/次，无异常渐改为1月/次，半年内无异常改为 3月/次如出现异常，1周/次直至恢复正常，后改为1月/次一般副作用如ALT、轻度腹泻，不必马上停药，密切观察，严重或不能耐受的副作用应及时停药MMF一般需与激素合用，除对激素有高度副作用者可单用不能与硫唑嘌呤合用应避免在缺乏病理或非难治性肾病

17、综合征时将MMF作为一线药物,（二）LN其它治疗 1、高血压 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或钙离子拮抗剂、中枢性降压药、利尿剂等。2、抗血小板粘附 3、抗凝 LWMH 3000 5000u，sc qd，合并栓塞性病变 5000 10000u sc。,4、LN肾功能衰竭的治疗：血液透析：急、慢性肾功能衰竭SLE活动性表现减轻皮质激素及免疫抑制剂药物的剂量减少 可能与透析过程中透析膜激活补体及透析时吞噬细胞消除免疫复合物能力增强有关。,肾移植：适用于无活动性病变，终末期肾衰移植肾5年存活率60.4%，10年45.5%血浆置换：适用于弥漫增生型GN(IV型)伴大量新月体，有一定疗效，但费用昂贵

18、,（三）正在研究中的治疗方法：1、全身淋巴结X线照射 20 gy/4 6周 2、体外免疫吸附 3、免疫球蛋白IgG静脉注射 4、抗CD4单克隆抗体治疗,（四）LN治疗必需遵循分级治疗和个体化原则 1、无LN表现，仅免疫血清学检查异常，肾活检 呈 I 型，追踪病情变化，勿用免疫抑制剂。2、临床呈轻型（如尿检异常）伴全身轻度表现，病理呈II型，中、小剂量激素（2040mg/d）。,3、III 型伴SLE临床表现，不同意见：冲击治疗（甲强龙+CTX）控制病变发展至IV型；按一般方案 强的松加免疫抑制剂。,4、IV 型：活动性：甲强龙+CTX冲击治疗，或 Pred+Cellcept，或 Pred+Cy

19、A（肾功能正常者）如新月体GN，加血浆置换；非活动性：向硬化演变，中小剂量激素。,5、V型：有争议 多不主张大剂量激素，必要时减量；激素量大小根据肾外狼疮活动情况。6、VI型：病理以硬化为主，活动指标不显者，勿 盲目加大药量。,骁悉治疗狼疮性肾炎,骁悉(CellCept)化学名吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil,MMF）,MMF,口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的MPA。口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。97%MPA与血浆白蛋白结合。,骁悉药代动力学(1),Roche,肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰。MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖

20、醛酸转化酶，形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)。93%的MPA通过肾脏排泄，86%的药物以MPAG的形式出现在尿液中，粪便中不足6%，MPA 只有1%。,骁悉药代动力学(2),Roche,骁悉药代动力学(3),肾功能不全对MMF的影响游离 MPA 平均分数（free fraction)：慢性肾功能不全者是肾功能正常患者的 2 倍以上游离 MPA AUC（曲线下面积）：慢性肾功能不全者约是正常人对照的 2 倍 慢性肾功能不全时：MPA 蛋白结合降低，游离 MPA 浓度增高,Kaplan B,et al.J Clin Pharmacol 1999,39(7):715-20,骁悉药代动力学(

21、4),肾功能不全对MMF的影响MPA平均AUC：肾衰患者与肾功能正常患者相似MPAG清除时间：肾衰患者是肾功能正常者的 5 倍,MacPhee IA,et al.Kidney Int 2000,57(3):1164-8,骁悉药代动力学(5),透析对MMF的影响血透过程中MPA、MPAG浓度无降低血透或腹透透出液中未检测到MPA，在部分患者 的透出液中可检出少量MPAG 无论 MPA、MPAG 均不易被血透或腹透清除,MacPhee IA,et al.Kidney Int 2000,57(3):1164-8,高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)。抑制鸟嘌呤核苷

22、酸的经典合成途径。,骁悉作用机理,Roche,骁悉作用机理,Roche,选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖。直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成。阻断细胞表面粘附分子合成。抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生。,骁悉作用机理,Roche,实验研究 临床研究,骁悉临床和实验研究,Roche,骁悉 控制蛋白尿的发生，发展,*Daniela Corna et al,Kidney International.Vol.51(1997),pp.1583-1589,鼠月龄,0,20,40,60,80,100,3,6,8,10,12,15,*,*,*,*,鼠蛋白尿发生率%(累计),骁悉可限制狼疮鼠的

23、肾脏损害和延长生存期,*Daniela Corna et al,Kidney International.Vol.51(1997),pp.1583-1589,骁悉有效控制肾功能恶化,括号内示肾功能受损小鼠的BUN数据范围,BUN30mg/dl的NZBxW狼疮鼠发生率,Months%Mice BUN30mg/dl(BUN range.mg/dl)of age38 1012 Vehicle0%55%67%100%(31-322mg/dl)(32-276mg/dl)(36-94mg/dl)CellCept 0%16%33%33%(32-78mg/dl)(31-73mg/dl)(39-93mg/dl)

24、,骁悉可限制狼疮鼠的肾脏损害和延长生存期,骁悉 抑制anti-DNA抗体水平,*Daniela Corna et al,Kidney International.Vol.51(1997),pp.1583-1589,3月龄NZBxW鼠(治疗前基础水平)及8月龄骁悉治疗组及赋形剂组NZBxW鼠血清anti-DNA抗体水平。*P0.01对比治疗前。P0.01对比赋形组,骁悉可限制狼疮鼠的肾脏损害和延长生存期,*Daniela Corna et al,Kidney International.Vol.51(1997),pp.1583-1589,骁悉 显著延长狼疮鼠的生存期,两组NZBxW狼疮鼠从三月龄

25、起的存活率，6个月时两组小鼠仍均存活，骁悉显著延长生存时间（P0.02）,0,20,40,60,80,100,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,CellCept,Vehicle,存活率%,月龄,骁悉可限制狼疮鼠的肾脏损害和延长生存期,*Daniela Corna et al,Kidney International,vo1.51(1997),pp.1583-1589,骁悉显著改善狼疮性肾炎的全身性及肾脏表现骁悉明显延长狼疮鼠的生存期骁悉有效降低尿蛋白量、防止肾功能的恶化,骁悉可限制狼疮鼠的肾脏损害和延长生存期,动物实验证实：,实验研究 临床研究,骁悉临床和实验研究,Roc

26、he,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,140120100806040200,血清C3(mg/dl),0 3 6 9 12,1.51.00.50.0,血肌酐(mg/dl),月,两组病人治疗后的血清C3和血肌酐水平动态变化图,第一组骁悉与强的松治疗组第二组环磷酰胺与强的松随后改为硫唑嘌呤与强的松治疗组,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,肾脏科,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No

27、.16 2000;pp1156-62,5.04.03.02.01.00.0,血清白蛋白(g/dl),病人数第一组21202020 17第二组21202017 16,0 3 6 9 12,121086420,月,尿蛋白(g/24hr),两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,肾脏科,第一组骁悉与强的松治疗组第二组环磷酰胺与强的松随后改为硫唑嘌呤与强的松治疗组,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,组间差异用第一组数值减去第二

28、组表示；两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人 针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,副作用,副作用,感染,发生起数,第一组(N=21),第二组(N=21),P值,4,19(5-42),7,0.29,NO.,%(95%CI),NO.,%(95%CI),6,类型,呼吸道感染*,4,结核,0,泌尿道感染,0,带状疱疹,其他,白细胞减少症,20,2,33,2,0,0.60,0,0.11,

29、4,33(15-57),10,0.45,67,5,50,0.63,1,10,1.00,2,20,0.50,2,10,0.49,脱发,19,0,0.09,3,闭经#,23,0,0.21,2,暂时性,15,0,0.46,1,永久性,8,腹泻,1,1.00,0,5,死亡,0,2,10,0.49,*第一组的患者接受了骁悉和强的松为期12个月的治疗。第二组病人前6个月用环磷酰胺和强的松，后6个月改为硫唑嘌呤和强的松合用。除了感染发生的次数和类型以外，表内数值均指病人数目。第一组和第二组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人。第一组和第二组分别有15人和13人处于绝经前状态。,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎

30、患者的疗效,在12个月骁悉与强的松的疗程中:81%完全缓解；14%部分缓解在12个月末，无一人发生肾功能恶化骁悉是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。对病情较严重的患者，骁悉的疗效与其它传统方法的疗效相同。在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡(10%)，提示骁悉 较环磷酰胺更易耐受。,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,病例选择 MMF组 CTX组病例数 23 23男/女 19/4 19/4年龄（岁）2

31、8.0 8.8 29.5 10.2病程 44.6 40.3*45.8 33.8SLE-DAI 15.4 7.8 14.3 6.8尿蛋白（g/d）3.88 1.23 3.24 1.23血尿（%）100 87Scr(umol/L)178.9 180.1 152.7 123.7治疗时间 6个月 6个月,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*P0.05 MMF组 vs CTX组,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,治疗方案MMF组 MMF 初始剂量 11.5g/d（分23次）3月后酌情减量 0.51g/d 强的松 1030mg/d 1015mg/d维持CTX组 MP 0.51g

32、/d 3d 强的松0.8mg/kg/d CTX 0.75g/m2体表面积，1月/次 6 3月/次,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,表 1 两组对肾脏损害疗效的比较 MMF组(%)CTX组(%)尿蛋白 50%69.6 47.8尿蛋白 50%91.3*65.2尿RBC 5104/ml 43.5 39.1肾功能不全%(治疗前）39.1 34.8（治疗后）13.0 13.0,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,*P0.05 MMF组 vs CTX组,表 2 两组对外周血和免疫学指

33、标影响的比较 MMF组 CTX组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后贫血(%)82.4 41.2 71.0 47.8 血小板(%)36.8 10.5 52.4 19.0 WBC 不明显 2 例冷球蛋白血症(%)86.9 25*74.5 50.0*ANA阳性(%)82.6 37.5*82.6 50.0*抗ds-DNA阳性(%)60.9 0*52.2 10.0*,*P0.05,*P0.01治疗前 vs 治疗后,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,表 3 两组肾脏病理改变的比较 MMF组（n=15）n%CTX组（n=12）n%治疗前 治疗后 治

34、疗前 治疗后细胞浸润10个/小球 10(66.7)0*#9(75)3(25)*IC沉积 11(73.3)1(6.6)*#10(83.3)4(33.3)*肾小球坏死 11(73.3)0*#10(83.3)5(41.7)*血管炎 10(66.7)3(20)*5(41.7)2(16.7)微血栓 7(46.7)0*3(25)1(8.3)新月体 11(73.3)5(33.3)*7(58.3)4(33.3)活动性指数（AI）16.4 7.8 4 2*#12.3 4 6.4 3*慢性指数（CI）1.7 1.0 2.8 2.8 1.5 1.1 2.2 2.3,*P 0.05,*P 0.01 治疗前 vs 治疗

35、后；#P 0.05 MMF治疗后 vs CTX治疗后,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,表 4 两组副作用的比较 MMF组（n%）CTX组（n%）胃肠道反应 6(26.1)10(43.5)恶心/呕吐 2(8.7)10(43.5)腹胀 3(13.0)0 腹泻 1(4.3)0感染 4(17.4)7(30.4)肺炎 2(8.7)2(8.7)结核菌感染 0 1(4.3)中耳炎 0 1(4.3)带状疱疹 2(8.7)5(21.7)WBC减少 0 2(8.7),骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,

36、9:3-8,结 论MMF 减少蛋白尿、血尿，降低血清抗 ds-DNA 抗体和冷球蛋白水平较 CTX 强MMF 可显著减少肾组织细胞浸润、免疫复合物沉积，逆转血管病变作用明显强于 CTXMMF治疗近期并发症低于 CTX MMF 控制 LN 活动的疗效优于传统 CTX 疗法,骁悉对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,*胡伟新等。肾脏病与透析肾移植杂志 2000,9:3-8,病例选择：60例 SLE、LN患者，均经临床及肾脏病理证实分组：CTX 组 激素 0.81mg/kg/d 间断 CTX 冲击 0.50.75g/m2体表面积 MMF 组 激素 0.50.8mg/kg/d MMF 11.5g/d 注：

37、MMF组除 6 例患者其余均为激素+CTX无效或复发者,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,表1 两组病人入选时的临床指标 CTX组(n=30)MMF组(n=30)女/男 25/5 25/5年龄(岁)35.3 11.1 32.4 11.8病程(月)23.6 32.2 56.1 53.4*随访时间（月）18.7 6.1 21.9 7.4824h尿蛋白定量(g)4.93 3.69 4.75 3.06血尿(%)80 84Scr(umol/L)138.8 87.3 129.8 77.1,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*P0.05 CTX

38、组 vs MMF组,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,表2 两组病人入选时的病理指标 CTX组(n=30)MMF组(n=30)病理类型 IV 型 18 18 III 型 7 7 V 型 5 5肾损伤病理指数 活动性指数(AI)6.23 2.74 6.36 3.01 慢性化指数(CI)2.44 1.12 2.31 1.60,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组 24h 尿蛋白定量变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*

39、徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组 血白蛋白变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组血尿比例变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组血肌酐变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠

40、等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组血红蛋白变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组ANA阳性率变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组抗ds-DNA抗体水平变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文

41、，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,两组 C3 水平变化的比较,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 n月vs 0月（治疗前）,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,表3 两组不良反应的比较 CTX组(n=30)MMF组(n=30)胃肠道反应 n(%)4(13.3)2(6.7)*肝功能受损 n(%)7(23.3)0*脱发 n(%)1(3.3)0感染 7(23.3)4(13.3)*呼吸道感染 n(%)3(10.0)2(6.7)尿路感染 n(%)1(3.3)0 带状疱疹 n

42、(%)3(10.0)2(6.7)WBC减少 n(%)3(10.0)1(3.3)月经紊乱 n(%)7(28.0)0,*P0.05 CTX组 vs MMF组,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,MMF能有效控制狼疮肾，改善肾功能，与 CTX作用相比无显著差异MMF治疗副作用明显较CTX少本组病例大多为复发或难治性LN，因而MMF较CTX有潜在优势,骁悉治疗狼疮性肾炎临床疗效观察,*徐耀文，陈楠等。中华肾脏病杂志 2002,18(1):21-24,改善肾功能，减少尿蛋白。改善免疫学指标及组织学表现。挽救常规方法治疗无效的系统性红斑狼疮病人。减少激素用量，降低其药物副作

43、用。减少常规方法治疗引起的并发症而增加的额外治疗、检查费用。增加病人顺应性、提高生活质量。,骁悉优异的抗狼疮作用,皮质类固醇 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢素A MMF感染 肝毒性 骨髓抑制 肾毒性 消化道症状消化道溃疡 出血性膀胱炎 感染 肝毒性 感染骨质疏松 性腺抑制 肝毒性 多毛症 肝损？高血压 骨髓抑制 消化道症状 高血压糖尿病 恶性肿瘤 恶性肿瘤？恶性肿瘤？,目前治疗药物的副作用,MMF 临床应用,90年代后期MMF逐渐应用于非移植领域：类风湿性关节炎系统性红斑狼疮银屑病肾脏疾病自身免疫性溶血性贫血Crohns 病变异性血管炎等,MMF临床应用,肾脏疾病狼疮性肾炎（最早应用、报道最多）系统

44、性血管炎肾脏损害紫癜性肾炎快速进行性肾小球肾炎（RPGN）肾病综合征等,推 荐 用 法,初始剂量 1.02.0 g/d，分 2 次 诱导治疗期 36月，以后逐渐减量维持剂量 0.5g/d 维持治疗时间过短，停药后易复发 但应维持多长时间，有待于进一步研究确定,近期副作用,骨髓抑制：WBC、PLT、贫血WBC3000/dL 药物用量减半WBC2000/dL 停药2周内血Hb下降达 2 g/dL 停药PLT下降达 6万/dL 停药细菌感染：肺炎、淋巴结炎、丹毒等病毒感染：各种病毒感染严重细菌、病毒感染 酌情减量或停药,近期副作用（续）,肝功能损害 一过性ALT升高不伴黄疸 观察严重或不恢复者 及时

45、停药胃肠道症状：恶心、呕吐、腹泻等进餐或饭后应用症状较重 减量严重经上述处理无效者 停药,注 意 事 项,监测血常规、肝功能：初始2周/次，无异常渐改为1月/次，半年内无异常改为 3月/次如出现异常，1周/次直至恢复正常，后改为1月/次一般副作用如ALT、轻度腹泻，不必马上停药，密切观察，严重或不能耐受的副作用应及时停药MMF一般需与激素合用，除对激素有高度副作用者可单用不能与硫唑嘌呤合用应避免在缺乏病理或非难治性肾病综合征时将MMF作为一线药物,2.5 MMF（cellcept骁悉，霉酚酸酯钠）口服后迅速被水解为有免疫抑制活性MPA(霉酚酸);口服平均生物利用度达94%；吸收完全，个体差异小

46、，无须监测血中浓度。,MPA 主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG），在酒精性肝硬化患者中发现肝脏实质病变对MPA的代谢无影响。,排泌主要通过肾脏。尿：87%以MPAG形式排出，1%为MPA。肾功能延迟恢复的病人，无需调整剂量。,MMF 可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）以高选择性阻断T、B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，从而抑制T、B淋巴细胞增殖。,直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成。阻断细胞表面粘附因子合成。抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细 胞的增生。,显著改善LN全身性及肾脏表现；预防白细胞减少及贫血发生；有效降低尿蛋白量、防止肾功能恶化；耐受性好，无肝肾毒性。,谢 谢！,