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1、1,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(LAMivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC
2、.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread
3、(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.,1,2,慢乙肝防治指南不断更新,2,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,中国指南15,1.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS 50:227242.1
4、4.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16,2,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期抑制HBV。,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,4,治疗的总体目标,2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其
5、并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。2010年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,4,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,4,10版指南较05版指南抗病毒治疗更加积
6、极,抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽,5,5,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBV DNA105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA+ALT ULN-年龄 40 40-疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者
7、，亦应考虑给予抗病毒治疗,8,抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化S2”,8,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16.,9,持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,9,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16,9,10,年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗,10,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志
8、2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16,10,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y.Hepatology 2010;51:435,12,口服抗病毒药物的疗程延长,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-163.Chang TT,et al.HEPATOLOGY 2010;51:1-9.4。Chang TT,et al.HEPATOLOGY 2010;52:886-893,12,长期
9、治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4,13,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,13,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期3,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-163.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2,13,14,乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗,14,1.慢性乙型肝炎防治指
10、南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-163.Liaw,Y.F.,Liver Int,2011.31 Suppl 1:p.117-21.,持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3,14,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能
11、失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证()。,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双
12、重机制 免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素-2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药
13、变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a 180 g聚乙二醇IFN-2b 1.01.5g/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患
14、者,此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau C,et al.N Eng J Med 1996;334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN
15、治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,欧洲研究,亚洲研究,Janssen et al.Lancet 2005;Buster et al.Gastroenterology 2008,Wong et al.Hepatology 2010,PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBV DNA 2108 拷贝ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBV DNA
16、不能检出。(11)在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生
17、肝细胞癌或与肝病相关的死亡,延长ETV治疗可改善组织学结果,基线,第48周,长期*,基线,第48周,长期*,Knodell 炎症坏死评分,Ishak 纤维化评分,1,2,3,4,5,脱落,0,03,46,79,1014,脱落,19.Chang TT,et al.Hepatology 2010(52):886-893,28,6,患者数（例）,患者数（例）,巩固治疗时间长，停药后复发率低,P=0.0337,巩固治疗8 月,巩固治疗8 月,Chien R-N,et al.Hepatology 2003;38:1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM
18、治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不到,ALT正常)平均随访44月,延长LAM巩固治疗时间可减少复发,30,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗=12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数,12个月,12个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.,LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时
19、间大于12月者SVR明显高小于12月者,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升
20、高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),AASLD Guideline.Hepatology 2009 EASL Guideline.J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,患者的监测和随访,谢 谢!,
