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1、主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,HCV 感染：“现状”,全球性流行 3%(1.7亿人口)1慢性化的危险性 75%85%2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10%在感染后30年内达20%2肝硬化相关性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率,1.WHO.Hepatitis C.Fact sheet no.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.Hepatitis C slide kit.September 25,2000.,
2、WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,（全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995）,我国不同省市自治区抗-HCV 流行率,我国HCV的基因型调查,HCV 1b型是主要的基因型，其检出率达83.17HCV 2型检出率低，占6.86；其余为1b、2、4b型的混合型HCV 1b检出率在50岁组分别为77.77、83.92、90.90HCV 1b在女性感染的比率较高（93.61），男性为75，差异有极显著的统计意义(p10年和10年病人中的检出率分别为100和80.43（p0.01）,已知危险因素1992 年前输血或血制品1胃肠外
3、暴露：静脉药瘾1 医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1,未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2,HCV 感染：危险因素*,1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.Alter MJ.Hepatology.1997;26(3 suppl 1):62S-65S.,*I在许多情况下危险因素并不能被辨别,急性丙肝的临床表现和自然史,感染后1-3周可以在血中检测到HCV RNA从感染至血清学转变平均时间为8-9周从感染至出现临床症状平均时间为6-7周4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很
4、少超过600u/L，罕见暴发性肝炎）仅20%的病人出现临床症状非特异性 10%-20%黄疸仅 20%-30%临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不适，尿黄慢性化率75-85%,CDC.MMWR.1998;47（No.RR-19）:1-39.Hoofnagle JH Hepatology.1997;26（suppl 1）:15S-20SNIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C,2002,慢性丙型肝炎的临床表现,是急性感染的后果很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见ALT在40
5、-500u/L之间ALT可出现间断、有时很长时间正常，见于1/3病例,KlausPeter Maier 肝炎及其后果2001,Hadziyannis SJ.J Eur Acad Dermatol Venereol.1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现,血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎,肾脏肾小球肾炎肾病综合症,内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病,唾液唾液腺炎,眼角膜溃疡葡萄膜炎,血管坏死性血管炎结节性多动脉炎,神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛,自身免疫性疾病肢端硬皮综合症,中枢
6、神经系统,感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率,感染时年龄 50岁,感染20年后肝硬化发生率26103763,魏来，北京大学学报.医学版,2002,34(5)574-578,日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性,AGE,Tanaka H,et al.Int J Cancer.2004,Aug 18,VIRUS,持续应答一过性应答无应答,肝硬化05(7%)33(38%),肝癌0 without HCV1(3.8%)with HCV 1(1.4%)14(16%),Ikeda K,et al.Hepatology.1999,29:1124-30Shindo M,et al.Canc
7、er.1999,85:1943-50,255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年,IFN治疗影响HCV感染的自然史,治疗组未治疗组,5年2.1%4.8%,10年7.6%12.4%,1,643 病人(1,191接受干扰素治疗，452未治疗),IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后,Tsuda N,et al.J Med Virol,2004,74:406Kashiwagi K,et al.J Infect Chemother.2003,9:333-40,38 例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年 351例干扰素治疗后随访5.7年,移植物存活率,影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的
8、因素,病毒因素 105拷贝/ml基因型1，4移植前干扰素治疗失败,宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌,供者因素年龄，50岁,2.2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活体供肝,HCV对肝移植的影响,Charlton M,Semin Liver Dis,2004,24,S2:79-88,HCV感染影响肾移植的预后,Yu LX,et al.Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao.2004,24:682-4Lin HH,et al.Clin Transplant.2004,18:261-6.,HCV 感染受体31.3%12.5%90.7%79.1%73.3%55.9%26.2
9、%94.2%88.4%74.4%同种异体移植物功能衰竭,无HCV感染受体21.2%6.5%96.0%87.2%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7%87.2%死亡,急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10 年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率 3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因,HCV感染影响移植物长期存活率,主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,持久性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/AST X酶免疫测定(EIA)X重组免疫印迹测定
10、 X(RIBA)HCV RNA 定性检测 X XHCV RNA 定量检测 XXHCV 基因分型 X,HCV感染诊断实验的选择,CDC MMWR 2003;52(RR-1):1-44.,抗-HCV检测中HCV的抗原,24,704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho 3.0 和 Abbott 2.0进行评价 所有人群，EIA检测S/C值 3.8（ECL 8）的样品中超过95%RIBA为阳性，与感染风险无关,Alter MMWR 2003(February 7).,抗-HCV滴度,抗-HCV EIA 重复阳性(RR)的不同人群用RIBA 3.0检测结果,0,20,40,60,80,100,RIB
11、A 3.0%,学生,医务,一般,性传,透析,高危,阳性,可疑,阴性,LY Hwang,Houston;R.Gunn,San Diego;S.Harris,Austin;I.Weisfuse,NYC;CDC,Atlanta,应用EIA S/CO比值报告抗-HCV结果,试剂Ortho 3.0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰,S/CO比值 3.8 7.0 10.0 6.0 10.0 8.6 14.0,阳性预测值 96.1%96.1%96.1%97.3%96.0%96.1%96.0%,任芙蓉,等.中华肝脏病杂志,2005,13:255-258,实验室检测抗-HCV程序,抗-HCV EIA,阴性,报
12、告,RR阳性S/CO比值3.8ECi S/CO 8,抗-HCV RIBA,HCV RNA NAT,阴性,其他结果评价(如NAT、ALT),阴性,阳性,可疑,阳性,RR阳性EIA S/CO 3.8ECi S/CO 8,或,报告,报告,报告,报告,报告,方法：RT-PCR（市售或室内）TMA(transcription mediated amplification)应用：现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性）抗病毒治疗的监测评价：暴露后12周检测阳性 灵敏度为 1050 IU/ml 感染中可能间隙性阳性 可能有假阳性和假阴性,筛选与诊断实验的方法核酸定性检测（HCV RNA）,方法：RT-PCR（
13、市售或室内）Branched-DNA应用：确定病毒滴度 抗病毒疗效监测和预测 12w早期病毒学反应 病毒负荷高，疗效差评价：灵敏度低于定性检测（600 IU/ml）不用于HCV感染的最初检测 不能用于排除诊断和确定治疗终点,筛选与诊断实验的方法核酸定量检测（HCV RNA）,HCV国际单位与拷贝数换算,NGI SuperQuant:1 IU/mL=3.4 copies/ml(NGI Product License Application to FDA)Roche Amplicor Monitor v2.0 1 IU/mL=0.9 copies/ml(Roche Molecular System
14、s)Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 1 IU/mL=2.7 copies/ml(Roche Molecular Systems)LCx HCV RNA Quantitative Assay 1 IU/mL=3.8 copies/ml(Abbott Diagnostics)Bayer bDNA 3.0:1 IU/mL=5.2 copies/ml(Bayer Development Group),STRADER DB,WRIGHT T,THOMAS DL,SEEFF LB.Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis
15、 C.AASLD PRACTICE GUIDELINES,HCV RNA检测范围,2,20,200,2,000,20,000,200,000,2,000,000,HCV RNAIU/mL,1.Roche Diagnostics.Methods Manual.2.National Genetics Institute.SuperQuant.3.Baker MB.HCV RNA 3.0 Quantitation by bDNA.4.Bartnof HS,Herrera J.AASLD Annual Meeting.1999.,615 IU/mL,7.7 106 IU/mL,Bayer bDNA 3
16、.0,SuperQuant,100 拷贝/mL,108 拷贝/mL,Bayer TMA,10 IU/mL,AMPLICOR HCV MONITOR Test 2.0,600 IU/mL,500,000 IU/mL,AMPLICORHCV Test 2.0,50 IU/mL,线形范围,动态范围,定性检测,定量检测,SuperQuant,30 IU/mL,1.47 106 IU/mL,5 106 IU/mL,HCV核心抗原的检测,抗-HCV,“游离”抗原,时间,HCV 感染过程,早期检测“筛查”,“总”抗原(抗体结合),“总”抗原,诊断用,日,年,1 pg/ml 总HCV 核心抗原=8000 IU
17、/ml HCV RNA,HCV 感染标志,HCV RNA,1,HCV Ag,2,EIA 3.0,3,EIA 2.0,3,EIA 1.0,4,0,13 14,70 80,150,(DAYS),1),Busch MP et al.Dynamics of HCV Viremia and Seroconversion i,n Transfusion,-,acquired,HCV Infections,Transfusion 1998;38:72S.,2),Based on differential in mean time to first detection of antigen and RNA i
18、n commercially,available seroconversions(n=24).Eighty six percent(86%)of antibody negative/RNA,positive pre,-,seroconversion specimens contained detectable antigen.Data on file.,3),Busch MP et al.Declining value of Alanine Aminotransferase in Screening of Blood Donors,to Prevent Post,-,transfusion H
19、epatitis B and C Infection.Transfusion 1995;35:903,-,910,4),Alter,HJ et al.Detection of Antibody to Hepatitis C Virus in Prospectively Followed Transfusion,Infection,主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,慢性丙型肝炎的一些全球临床试验结果,普通干扰素的疗效聚乙二醇干扰素-2a单药治疗聚乙二醇干扰素-2a联合治疗聚乙二醇干扰素-2a治疗预测聚乙二醇干扰素-2a对A
20、LT“正常”丙肝的临床研究聚乙二醇干扰素-2a在难治型丙肝中的应用聚乙二醇干扰素-2a在丙肝其它特殊人群中的应用聚乙二醇干扰素-2b联合RBV,聚乙二醇干扰素抗丙型肝炎治疗的预测,应答：治疗中治疗结束时随访结束时无应答：治疗的早期终止今后研究中对患者的选择,因素,性别,人种,年龄（40 岁与 40 岁）,体表面积,体重,基线病毒载量（2 与 2 x 106 copies/mL）,HCV 基因分型（非 1 型与 1 型）,基线组织学（F0/1/2 与 F3/4）,P 值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.
21、484,0.949,0.004,0.001,0.001,聚乙二醇干扰素-2a联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素,Hoffmann-La Roche.Data on file.Updated from Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,86%(n=390),75%(n=184),SVR,“完全剂量”(n=245),67%(n=261),所有患者,14%(n=63),3%(n=3),聚乙二醇干扰素-2a/RBV:12周预测,所以患者*(n=453),阴性预测值=97%,*PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,R
22、oche data on file.Updated from Fried DDW.2001.,Yes,No,ALT“正常”的慢性丙肝患者既往治疗观点,不建议治疗，观察随访依据：ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据,慢性丙肝感染与“正常”ALT,ALT“正常”的丙肝患者,Shiffman ML,et al.J Infect Dis 2000;182:1595-1601.,聚乙二醇干扰素-2a治疗“ALT”正常患者的研究设计,A,212 例患者,筛选,B,210 例患者,C,69 例患者,治疗,随访,聚乙二醇干扰素-2a 180 g/周利巴韦林 800 m
23、g/天,42 天,48 周,24 周,24 周,疗效：治疗结束时和持续病毒学应答,病毒学应答率(%患者）,100806040200,30%,72%,70%,52%,0%,0%,A组(N=212),B组(N=210),C组(N=69),组间比较:A vs C:P001;B vs C:P001;B vs A:P001;(Odds Ratio 3.13),治疗结束,持续应答率,疗效：HCV基因1型的治疗结束时和持续病毒学应答,100806040200,EOT,SVR,患者%,68%,65%,13%,40%,A组(N=144),B组(N=141),疗效：HCV基因型2和3型的治疗结束时和持续病毒学反应
24、,患者%,EOT,SVR,84%,85%,72%,78%,A组(N=58),B组(N=59),100806040200,血清ALT的变化,24 周,研究时间,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,血清 ALT 变化(U/L),有 SVR的患者,无病毒学应答的患者,复发的患者,治疗,随访,48 周,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,有 SVR的患者,无病毒学应答的患者,复发的患者,随访,治疗终点,S Zeuzem et al.Gastroenterolo
25、gy 2004,治疗,研究时间,治疗终点,所有患者在治疗结束后随访24周,聚乙二醇干扰素-2b 1.5 g/kg sc qw+RBV 800 mg po qd,48 周,IFN-2b 3 MIU sc tiw+RBV 1000/1200 mg po qd,48 周,A:,聚乙二醇干扰素-2b 1.5 g/kg,4 周 0.5 g/kg,44 周+RBV 1000/1200 mg po qd,48 weeks,B:,C:,聚乙二醇干扰素-2b联合RBV：研究设计,Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,IFN-2b+RBV,SVR(%),PEG IFN-2
26、b 1.5/0.5 mg/kg+RBV,PEG IFN-2b 1.5 g/kg+RBV,Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,n=511,n=514,n=505,聚乙二醇干扰素-2b联合RBV：总的SVR*,*ITT 分析 与 IFN a-2b+RBV 比较 P=0.01,无差异,47,47,54,0,10,20,30,40,50,60,n=505,n=514,n=511,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,43,30,68,79,82,29,SVR(%),聚乙二醇干扰素-2b联合RBV：HCV 基因型和病毒载量与SVR,IFN-
27、2b+RBV聚乙二醇干扰素-2b 1.5 g/kg+RBV,PEG-Intron.PDR.56th ed.2002.,n=92,n=247,n=96,n=345,n=351,n=256,2 x 106 copies/mL,2 x 106 copies/mL,基因型 1 型,基因型 2/3 型,对ALT持续正常的病人而言，聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人48周的SVR与ALT升高病人的期试验结果类似 HCV基因1型治疗48周的疗效优于治疗24周HCV基因非1型治疗24周的疗效与治疗48周类似慢性丙肝治疗的指征与基线ALT水平无关 聚乙二醇干扰素-2a被批准用于AL
28、T正常的丙肝病人,REPEAT研究（REtreatment with PEGASYS in pATients not responding to prior peginterferon alfa-2b(12KD)/ribavirin combination therapy）,REPEAT研究,随机、对照、国际性多中心的研究接受过12周以上聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林治疗后，HCV RNA仍阳性的患者参加REPEAT研究目的：该对象人群予以48周和72周聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗的有效性和安全性,Randomization 2:1:1:2(n=950),聚乙二醇干扰素-2a 180
29、 g,Follow-up,Study Week,0,48,24,96,12,36,60,72,84,Follow-up,360 g,plus RBV*,聚乙二醇干扰素-2a180 g,plus RBV*,Follow-up,360 g,plus RBV*,聚乙二醇干扰素-2a 180 g,聚乙二醇干扰素-2a 180 g,Follow-up,plus RBV*,REPEAT 研究设计,*RBV dose:1000/1200 mg/day,REPEAT 入组对象情况,Marcellin,AASLD 2005,oral,late breaker,12周时早期病毒学应答,HCV RNA 50 IU/
30、mL(qualitative)or HCV RNA 600 IU/mL(quantitative)or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/天(weight-adjusted),标准剂量组,诱导剂量组,210/469,291/473,患者(%),45,62*,*p0.0001,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,12周时疗效的组织学判断,50/133,Patients(%),HCV RNA 50 IU/mL(qualitative)or HCV RNA 600 IU/mL(quantitative)or 2-log10 drop RBV 1000/120
31、0 mg/day(weight-adjusted),标准剂量组,159/333,38,48,肝硬化,无肝硬化,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,安全性,Marcellin P,et al.AASLD 2005.Poster presentation 1174,结 论,45%的聚乙二醇干扰素-2b/利巴韦林无应答患者在经过12周的派罗欣联合利巴韦林的治疗后，就能获得病毒学应答 高剂量诱导期组在12周时的早期病毒学应答率更高（62）派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性。,HCV RNA 600 IU/mL(quantitative)or 2-lo
32、g10 drop in HCV RNA,Marcellin P,et al.AASLD 2005.Poster presentation 1174,结 论,有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素-2b无应答患者进行派罗欣联合利巴韦林方案治疗，能够获得早期病毒学应答。有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素-2b无应答患者，派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性。,Marcellin P,et al.AASLD 2005.Poster presentation 1174,快速病毒学应答可以预测SVR,Regimen BPegIFN-alfa 2a+RBV 1000/
33、1200 mg/d24 weeks,Regimen CPegIFN-alfa 2a+RBV 800 mg/d24 weeks,慢性丙型肝炎基因1型N=729,Regimen BPegIFN-alfa 2a+RBV 1000/1200 mg/d48 weeks,Regimen DPegIFN-alfa 2a+RBV 800 mg/d48 weeks,Jensen D,et al.AASLD 2005.Abstract 1155.,快速病毒学应答 4周时HCV RNA 50 IU/mL,聚乙二醇干扰素-2a：肝硬化患者(F3/F4),SVR(%),n=54,33,n=56,43,30*,n=87,
34、8,n=88,Fried MW et al.N Engl J Med 2002.In press.,单一治疗,联合治疗,IFN-2a 3 MIU,聚乙二醇干扰素-2a 180 mg,IFN-2b 3 MIU+RBV 1000/1200 mg,聚乙二醇干扰素-2a 180 mg+RBV 1000/1200 mg,0,10,40,50,20,30,*P=0.001.,Heathcote EJ et al.N Engl J Med.2000;343:1673-1680.,50 patients previously treated with PegIFN/RBV for 12 weeks witho
35、ut 2 log10 drop in HCV RNA Patients retreated with CIFN 15 g QD+IFN-gamma 1b 50 g TIW(open label)for 48 weeksSerum HCV RNA assayed at 8,12,24,48,and 72 weeksResponse in black subgroup similar to total population,高剂量组合干扰素联合IFN-gamma对慢性丙型肝炎无应答的再治疗,Leevy C,et al.AASLD 2005.Abstract 1267.,白蛋白干扰素对慢性丙型肝炎无
36、应答患者的再治疗,Novel recombinant protein:IFN-alfa fused to human serum albumin long serum half-lifePhase 2 randomized dose-ranging study,N=71Primary endpoint:SVR,Albumin IFN 900 g Q2W SC(n=23),12,48,72,0,Albumin IFN 1200 g Q4W SC(n=24),Albumin IFN 1200 g Q2W SC(n=24),Albumin IFN 1500 g Q2W SC(n=24),All Gr
37、oups:Ribavirin 1000-1200 mg/day,HCV-positive nonresponders to IFN-alfa regimens,Follow-up,Nelson D,et al.AASLD 2005.Abstract 204.,药物选择,1.中国丙型肝炎防治指南，2003,1、联合治疗优于单药治疗 2、PEG-IFN优于普通IFN 3、利巴韦林禁忌者，单用IFN 治疗,PEG-IFN 与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案1,1.中国丙型肝炎防治指南，2003年,药物选择,治疗的主要目标：清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR1,基因1型：PEG IFN-2a，180 g/周，利巴韦林 800-1200mg/天PEG IFN-2b 1.5 g/kg/周，利巴韦林 10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型：PEG IFN-2a，180 g/周，利巴韦林 800-1200mg/天PEG IFN-2b 1.5 g/kg/周，利巴韦林10.6mg/kg/天治疗24周,慢性丙型肝炎推荐方案(NIH),丙型肝炎抗病毒治疗的新药物,
