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1、,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,凝血过程三个阶段：内凝途径 外凝途径 凝血活酶形成（a PL Ca2+）反馈性加速凝血酶原 向凝血酶的转化 凝血酶生成 诱导血小板的不可逆聚集 激活、III 激活纤溶酶原，增强 纤溶系统活性 纤维蛋白生成,DIC病因如内毒素等,a,激肽释放酶原,纤溶酶 激肽释放酶,激肽原 激肽 低血压,激肽的激活,af,激肽释放酶原,激肽释放酶,激肽原 激肽,纤溶酶原活 纤溶酶原 化素原 活化素,纤溶酶原 纤溶酶,纤维蛋白（原）FDP,C1 C1aC3 C3a,凝血系统,激肽系统,纤溶系统,补体系统,凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系
2、,凝血,抗凝血,1.内源性凝血系统（因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF因子激活开始）3.旁路途径,1.完整的血管内皮；,2.血流速度相对较快；,3.单核吞噬系统作用；,4.生理性抗凝物质；,5.纤溶系统。,DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！,概念：,微血管病性溶血性贫血,DIC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低-表现为出血。,DIC的病因,一、急性感染,1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓 杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球 菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次
3、体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,二、妊娠并发症,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。,三、恶性肿瘤,转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。,四、血液病,白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。,五、大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。,发病机制,（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统启动步骤：组织因子（tissue factor,TF）释放,并与因子结合。原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达TF（感染）组织因子（TF）：是由263个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。,血管壁、血浆蛋白
4、、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生DIC,组织 组织因子活性（/mg）肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000,问：为什么产妇容易发生DIC？,常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.620%见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等 其中羊水栓塞最为常见。2.外科手术及外伤：约占12.715%见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占2028.3%多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可 见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC。4.感染性疾病,机制：aa a TF Ca2+,aa,(+
5、),(+),传统通路,选择通路,a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍,组织损伤,二、血管内皮细胞受损，激活，启动内凝系统,启动步骤：因子活化 原 因：异物入血，激活 VEC损伤，胶原暴露，激活 机制：1）固相激活：因子与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）2）液相激活：液相激活又称酶 性激活，和a在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成a和碎片f，称液相激活。,PK、HMW-K,PK、HMW-K（a),负电荷,PK KK,a、f,、a,（正反馈）,注：细菌、病毒、螺
6、旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启动外凝途径。,三、血小板被激活，血细胞大量破坏,1.血小板被激活血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，释放 激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。原因：血管内皮细胞损伤 机制：血小板激活 粘附，聚集，释放,胶原 vWF 血小板Gpb 血小板黏附并被激活 表达血小板膜糖蛋白 Gpb/a+纤维蛋白原+Gpb/a（Gpb/a)（搭桥作用，使血小板聚集）血小板结构 血小板细胞
7、骨架蛋白再构筑表达“配体诱导的结合部位”（血小板扁平，伸展）表面出现磷脂酰丝氨酸 或肌醇磷脂 结合、等（带负电荷磷脂）凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限纤维蛋白网形成（网罗血细胞形成 凝块）血块回缩 形成坚固血栓（血小板中肌动蛋白收缩）血小板在DIC中一般为继发性作用。,TXA2a,Gp,PLC,PIP2,IP3,DG,肌浆网释放钙,Ca2+-钙调蛋白,肌动球蛋白收缩,分泌释放,PKC,TXA2 PGG2/PGH 2 AA PE,PC,PLA2,COX,TX合成酶,激活剂,血小板激活过程,激活剂,（血小板内）,血栓形成过程,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,RBC大量损伤的原因
8、：异型输血，各种原因的溶血。,2.红细胞大量破坏：RBC破坏 释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘 附聚集 RBC膜磷脂局限、等促发凝 血反应,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展。,3.白细胞破坏 目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C 内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,四、促凝物质入血1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、锯鳞蝰蛇毒等（Ca2+）a，a a2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血，a a a,+,+,影响DIC发生发展的因素一.单核巨噬细胞系统功能受损 单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的
9、凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使DIC的形成。如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、全身性Shwartzman反应（gneralized shwartzman reaction,GSR),二.血液凝固的调控失调 血管内主要存在的两种抗凝机制：.蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C.蛋白酶抑制物类抑制机制：抗凝血酶（AT-）组织因子途径抑制物（TFPI）,1.蛋白C缺乏或活性下降 蛋白C(protein C,PC)蛋白C系统 血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)蛋白S(protein S)蛋白
10、C抑制物(protein C inhibitor,PCI)PC 依赖于VitK，在肝脏合成。凝血酶、胰蛋白酶均能激活PC，激活的PC称为活化蛋白（APC），有多方面抗凝血，抗血栓功能。灭活a、a A.阻碍了 a和 a组成的因子激活物形成 B.阻碍了a和a组成的凝血凝血酶原激活物的形成 阻碍a与血小板的结合 刺激纤溶酶原激活物的释放，促进纤维蛋白溶解,PS：血管内皮细胞或血小板膜上有一种含-羧基谷氨酸的蛋白质，即是PS，目前认为PS是作为APC的辅酶而起 作用的。作用：.加速APC对a的灭活：.对补体的作用：PS40%以游离形式存在，具有抗凝活性，60%与C4bP形成复合物，失去抗凝活性，而C4
11、bP是急性时相反应蛋白。,血栓调节蛋白（TM）：TM是血管内皮细胞上存在的凝血酶受体，TM与凝血酶结合后，可降低其凝血活性，但另一方面却加大了其激活PC的作用。因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制成分。,2.抗凝血酶（AT-）减少：血浆中最重要的抗凝物质就是AT-和肝素，约占全部抗凝血酶活性的75%。机制：AT-是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而a、a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基。肝素作用于AT-的Lys残基可大大增强其抗凝活性 肝素 AT-a 另外，组织因子途径抑制物（TFPI）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制 a/TF、a。,AT-(ArgSer),（
12、Ser）a,三、肝功能严重障碍 正常肝脏能合成凝血因子（、），也可灭活a、a、a、等，并能合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-、纤溶酶原）。所以重症病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生严重紊乱。1.合成 AT-、PC、纤溶酶原减少2.肝细胞灭活a、a、a能力下降3.肝炎病毒等激活凝血因子4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质四、血液的高凝状态 是指血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态。,1.妊娠血小板及凝血因子（、）抗凝及纤溶物（AT-、t-PA、u-PA）来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）注：纤溶酶原活化素包括 t-PA、u-PA
13、组织纤溶酶原激活物（t-PA）几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF等都可使t-PA从内皮细胞释放。功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解，形成具有活性的纤溶酶。灭活：在肝脏。DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活，这是因微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放。,尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激酶一般是指高、低分子量尿激
14、酶的混合物。产生部位：目前认为泌尿生殖系 上皮细胞是u-PA的主要 产生部位。功能：与t-PA一样，另t-PA与u-PA 有协同激活纤溶作用。纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）产生部位：血管内皮细胞功能：使t-PA活性降低破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI,2.酸中毒 酸中毒损伤VEC启动内、外凝系统 当PH值时：肝素抗凝活性 凝血因子活性 血液高凝 血小板聚集性3.抗磷脂综合征（APS）自身免疫性疾病，患者血清中存在APA，APA是迄今所知可直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节：损伤血小板和内皮C膜带负电荷磷脂暴露 血液处于抑制PC活化或抑制APC活性 高凝状态使PS,五、微循环
15、障碍休克MC障碍血液淤滞红细胞聚集、血小板粘附 酸中毒及内皮细胞损伤 肝、肾血供凝血、纤溶产物清除六.纤溶过度抑制 纤溶蛋白溶解系统活性受抑微血栓不易分解促进DIC的形成见于：不恰当地应用EACA、PAMBA,典型DIC的3个时期,高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期,凝血纤溶系统,激活，凝血酶微血栓形成,凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；,纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP产生；,实验室检查,血液凝固性,升高,降低,降低,凝血时间血小板粘附性,血小板，Fg凝血酶原时间延长凝血时间延长,血小板，Fg,FDP，3P试验阳性凝血酶时间延长,急性DIC，高凝期不容易发现
16、；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。,分型：急性型1.按发生快慢分 亚急性期 慢性型2.按代偿情况分：失代偿型 代偿型 过度代偿型 凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成 DIC程度 急，重 轻 慢性,恢复期 症状 典型 不明显 不典型 实验室检查 凝血因子 无明显异常 凝血因子 DIC的临床表现-出血、休克、器官功能障碍、贫血。一.出血 发生率高达84%88%；机制：1.凝血物质的消耗2.纤溶系统激活：（1）KK激活纤溶酶（2）t-PA合成和释 放,3.纤维蛋白降解产物（FDP）的形成概念：纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（F
17、DP）。A B肽 DFb(g)n Y X片段 E D作用：抗凝 X.Y碎片：与FM聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成 Y.E碎片：抗凝血酶作用 D碎片：抑制FM聚合 大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集,FDP,FDP的检查 w 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test，3P试验）正常：（）DIC：（+）意义：检查FDP X片段的存在。w D二聚体检查 D二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物 DIC诊断的重要指标，是反映继发性纤溶亢进的重要指标,纤维蛋白（原）纤维蛋白原 FDP 纤维蛋白单体,纤溶酶,凝血酶,（X、Y
18、、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或乙醇）,FM X,自我聚合 沉淀,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,出血,DIC出血（腹主动脉瘤）,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其 它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,二、休克,DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！,三、器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍 肾-肾功能障碍 心-心泵功能障碍 肾上腺皮质-华-佛 综合症 垂体-席汉综合症,四、贫血-微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,
19、机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,防治原则一、防治原发病二、改善微循环 1.扩容 2.解痉 3.纠酸 4.抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡1.抗凝疗法肝素 指征：能迅速除去病因的DIC 原则：宜早不宜晚 剂量：遵循个体化原则 无效时考虑：病因未去除、血小板因素、AT-减少 慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,AT-在肝素治疗开始后即刻用AT-，但在DIC后期伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期 酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,典型病例
20、,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110150），RBC2.71012/L（3.55.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间20.9秒（1214），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。4h后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。,本章目的要求：1.掌握DIC，GSR、微血管病性溶血性贫血的概念 及英语词汇。2.掌握DIC的发病机制，机体变化和临床表现。3.熟悉影响DIC发生发展的因素，DIC的分期、分型。4.了解DIC的防治原则。,
