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1、肝脏正常生理功能,代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素 分泌：胆汁 合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶 解毒：毒物，药物，激素，代谢废物,枯否细胞：,肝实质细胞：,杀灭细菌、病毒，清除内毒素,各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全（hepatic insufficiency）。,肝功能不全,肝功能不全的分类及病因,急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝 细胞变性和坏死，常 见于暴发性病毒性肝炎，药物中毒，急性脂肪肝。,慢性肝功能不全：肝硬化失代偿，肝癌晚期。,注意：多数致肝损伤因素
2、一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种 能力与其重要功能相适应。,肝脏疾病的常见病因和机制1、生物性因素目前发现7种病毒可导致病毒性肝炎。最重要的是HBV。一般认为T细胞介导的细胞免疫反应是引起病毒性肝细胞损伤的主要因素。2、理化性因素：工业毒物四氯化碳等。药物所致肝损害一般分为过敏性肝损害和中毒性肝损害。酒精。3、遗传性因素：肝豆状核变性-过量铜沉积在肝脏，导致肝硬化。原发性血色病时，含铁血黄素在肝内沉积也可导致肝损害。4、免疫性因素：肝脏细胞自分泌和旁分泌很多炎症性细胞因子。原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎激活了以T淋巴细胞为介导的细胞免疫功能，尤其是杀伤性T细胞是最
3、重要的效应细胞。5、营养性因素：黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等。,肝功能不全的临床表现及其机制,一 物质与能量代谢障碍,（一）低血糖症,肝细胞大量坏死，糖原储备锐减,葡萄糖-6-磷酸酶破坏，肝糖原无法水解,胰岛素灭活障碍产生高胰岛素血症,（二）低蛋白血症,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,（三）低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,Ald分泌增多,（四）低钠血症,有效循环血量减少,血ADH升高,肾排水减少,细胞分解代谢增强,胞内钾释出，胞外钠入胞内,低钠血症可导致脑细胞
4、水肿，中枢神经系统功能障碍,ADH灭活障碍,（五）能量代谢障碍,二 胆汁分泌和排泄障碍 黄疸,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,三 凝血与纤溶障碍 出血倾向,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,四 免疫功能障碍,细菌感染,肠源性内毒素血症（intestinal endotoxenia）,1 内毒素入血增加：（1）侧枝循环建立（2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍2内毒素清除减少,肠源性内毒素血症 肝损伤,1.内毒素直接损伤2.呼吸爆发3.EC表达ICAM-14.肝微循环障碍
5、,内毒素激活了枯否细胞,EC，释放细胞因子，进而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子,五 解毒功能障碍 肝性脑病,六 肝性腹水,七 肝性功能性肾衰竭,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义:继发于严重肝病的神经精神综合征,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试
6、图揭示其奥秘,假说一 氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨的生成,氨的清除（肝脏合成尿素）,血氨增高的原因,正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态,上消化道出血胃肠功能障碍肾功能障碍肌肉产氨增加,肝功能严重障碍,鸟氨酸循环底物缺失ATP不足肝内酶系统破坏,氨的生成,氨的清除,肝功衰发生后：,高血氨的毒性作用：,1.干扰脑组织的能量代谢,2.使脑内神
7、经递质发生改变,氨中毒学说的挑战,1.20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,正常及假性神经递质,肝功
8、能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,中心论点,胰岛素,胰岛素/胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神
9、经递质生成,BCAA,AAA,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,血浆,血脑屏障,脑,苯丙氨酸羟化酶,中性氨基酸,苯丙氨酸,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,5-羟色氨酸,5-羟色胺,色氨酸,脱羧酶,色氨酸羟化酶,FNT苯丙氨酸色氨酸,FNT中性氨基酸5-羟色胺,FNT,脱羧酶,-羟化酶,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏
10、迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,突触后神经元,突触前神经元,兴奋,主要论点,GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。肝功衰使得肠源性GABA清除减少，通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神经系统，与受体结合后使神经元呈超极化状态，抑制中枢系统功能,当前的观念,高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生,血氨,血氨,胰高血糖素,胰岛素,BCAA/AAA,GABA能神经传导,氨基丁酸转氨酶,脑内GABA,GABA毒性,脑内谷氨酰胺生成,氨基酸代谢紊乱,促进,高血氨形成与维持,分泌,(+),(+),（-）,肝性脑病的影响因素,神经毒质之间、神经毒质与代谢异常之间的协同作用,故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一,血脑屏障通透性增高,脑的敏感性增高,肝性脑病的防治,谨防诱因纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖纠正氨基酸失衡人工肝肝移植,
