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1、抗肿瘤药物的研究,一、概述二、抗肿瘤药的作用机理三、抗肿瘤药物四、抗肿瘤药物今后的发展方向,概 述,肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别 肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，
2、提示肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。,抗肿瘤药的作用机理,抗肿瘤药(Antitumor Drugs)是可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类：即烷化剂
3、、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不能代表药物的作用机制，来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以，目前多根据其作用机制分为6类。,1.作用于DNA化学结构的药物：药物可通过不同的作用机制作用于DNA，包括：DNA双链的交联（cross-linking）。临床有效的烷化剂一般为具有2个烷基的双功能烷化剂，在一定条件下可生成正碳离子。与DNA得亲和基团烷基化，形成共价结合，引起DNA双链的链间交联活同一条链的链内交联。因此，DNA作为模板的功能受损，DNA复制受到抑制，导致细胞死亡。,嵌入（intercalation），药物的扁平环状结构插入DNA的两个相邻的核苷酸的碱基之间。
4、不少抗肿瘤抗生素具有这种作用特征，其分子通过非共价键结合插入DNA分子，使DNA双螺旋扭曲变形，导致抑制RNA或DNA合成。DNA链断裂（DNA strand scission）博来霉素导致DNA损伤的主要机制，它可以引起DNA单链断裂，亦可以引起双链断裂。博来霉素分子一部分嵌入DNA的G-C碱基对之间；另一部分与Fe()结合，具有类拟铁氧化酶的活性，产生超氧离子与羟自由基，导致DNA链断裂。,2.作用于酶的药物 抗代谢药的作用在于抑制特定的酶，是嘌呤或嘧啶生物合成途径中关键酶的抑制剂，或是DNA聚合酶聚合酶抑制剂。甲氨蝶呤可明显而持久地抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate redu
5、ctase)，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而一碳转移受到抑制，导致脱氧鸟苷酸(dUMP)不能甲基化形成胸苷酸。氟尿嘧啶可抑制胸苷酸合成酶，阻断胸苷酸的生成。阿糖胞经转化成活化型阿糖胞苷三磷酸，可抑制DNA聚合酶活力而抑制DNA合成。,除嘌呤与嘧啶生物合成相关的酶外，拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要靶点。拓扑异构酶催化DNA分子的断裂和再封合的过程(breakage-resealing process),拓扑异构酶抑制剂与酶结合，干扰上述过程，导致DNA断裂与细胞死亡。,3.作用于微管的药物 长春碱类药物以微管纺锤体结构为作用靶点，通过与微管蛋白的特定部位结合，抑制微管蛋白在微管的组装，最终导
6、致细胞分裂的纺锤体结构崩溃。紫杉醇类药物的作用机制与长春碱类不同，他不是促使已组装的微管拆解，而是促使微观蛋白组装成微管，并使之形成稳定不易拆解的微管，破坏了微管的组装-拆解之间的平衡。经紫杉醇处理的细胞内出现大量游离的或成束的微管，导致微管功能障碍，细胞最终死亡。,4.激素类药物 激素与肿瘤发生及肿瘤生长抑制有一定关系。动物实验证明，用激素可以诱发某些肿瘤如甲状腺肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌等；应用另一些激素或抗激素，使肿瘤生长所以来的条件发生变化，则可使肿瘤生长受到抑制。,5、抗肿瘤抗生素 这是一类微生物培养液中提取的，通过直接破坏DNA或嵌入DNA而干扰转录的抗肿瘤抗生素。药理作用是；直
7、接嵌入DNA分子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞有更强的杀灭作用。,抗肿瘤药物,作用于核酸大分子的药物 氮芥类 氮芥(nitrogen mustard)为甲基-双（-氯乙基）胺，易溶于水，化学性质极不稳定，在中性或碱性环境已水解失效。,主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效；腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶
8、性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。主要毒性是骨髓抑制和恶心、呕吐，此外还是强烈的发疱剂，一旦漏出血管，引起严重的组织坏死、剧烈疼痛。,苯丁酸氮芥 本品为氮芥衍生物，作用与环磷酰胺相似，对多种肿瘤有抑制作用，临床用于慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发性骨髓瘤等。除了一般毒性外，还可能引起高尿酸症导致尿酸性肾病。,苯丙氨酸氮芥 主要用于治疗多发性骨髓瘤，也用于治疗精原细胞瘤等症。潜伏化氮芥 环磷酰胺 又名癌得星，主要用于治疗淋巴瘤，但对霍齐金淋巴瘤有60%效率。和其他瑶族组合用药可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉
9、瘤等。主要毒副作用除了一般的骨髓抑制以外，最突出的是化学性膀胱炎，还有胃肠道反应、脱发等症状，大剂量使用引起心肌病变。,异环磷酰胺 临床用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、急性白血病以及软组织肉瘤、儿童肿瘤、睾丸癌等 该药口服吸收良好，生物利用度100%。细胞代谢产物较少，细胞毒性较低，用量比环磷酰胺大。,亚硝脲类 卡莫司汀 临床应用于脑瘤、黑色素瘤等，对于乳腺癌，淋巴瘤和多发性骨髓瘤有一定疗效。毒副作用有计量限制性骨髓抑制，肠道反应，还会影响肺部功能。司莫司汀 该药口服易吸收，能通过血脑屏障。主要治疗脑肿瘤、肠癌、恶性黑色素瘤。有迟发性骨髓毒性。,甲烷磺酸脂类 这类药物主要代表是白消安，对粒细胞有
10、很高的选择性，故用于治疗慢性粒细胞性白血病，本品可通过血脑屏障。有骨髓抑制毒性，长期服用可导致骨髓衰竭，此外还出现内分泌失调，引起闭经、睾丸萎缩等。乙烯亚胺类 主要代表是塞替派，对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌鸡癌性胸、腹水有效。,甲基化剂 丙卡巴肼 本品口服吸收，能通过血脑屏障，主要从尿液中排出。临床上用于霍奇金病，对肺癌、黑色素瘤卵巢癌和脑瘤有一定疗效。主要毒副作用是皮下出血、溶血。还可引起胃肠道反应、神经反应等。达卡巴嗪 主治黑色素瘤，软组织肉瘤和恶性淋巴瘤。除一般毒性外，可有流感样症状、肝毒性、光敏感症及致突变、致畸等毒副作用。,金属化合物 顺铂 临床用于睾丸癌、头颈肿瘤、卵巢癌、肺癌、恶性淋
11、巴瘤鸡膀胱癌等多种肿瘤有效。主要不良反应有：胃肠道反应、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性、神经系统毒性。卡铂 临床用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、睾丸癌、膀胱癌、宫颈癌。主要毒副作用与顺铂大致相同，但是肾毒性、听力损害、神经毒性、胃肠道毒性都比顺铂小，唯骨髓抑制作用不减少。,作用于酶的药物 二氢叶酸还原酶抑制剂 主要是甲氨蝶呤（MTX），全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血并乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急
12、性淋巴细胞性白血并乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。,胸苷酸合酶抑制剂 胸苷酸合酶抑制剂如雷替曲塞，在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期直肠结肠癌患者。又如氟尿嘧啶临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。毒副作用表现为骨髓抑制、胃肠道反应、注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎等,DNA聚合酶抑制剂 阿糖胞苷主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效，一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、
13、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。,嘌呤抗代谢物 如巯嘌呤适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。毒副作用有较常见的为骨髓抑制、肝脏损害、消化系统反应、高尿酸血症、口腔炎、腹泻、间质性肺炎及肺纤维化少见。,作用于微管的药物 长春碱 主要用于实体瘤的治疗。对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞瘤及单核细胞白血病也有一定疗效。毒副作用有:血液学毒性、消化道反应、周围神经毒性、局部刺激等。静脉注射，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理否则可发生局部组织坏
14、死。,紫杉醇 紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。不良反应有过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、胃肠道反应、肝脏毒性、脱发、局部反应。,激素类药物 糖皮质激素 糖皮质激素（如地塞米松）对大多数非实体性肿瘤（如淋巴瘤）具有促凋亡和抗增殖的作用而被广泛应用于肿瘤的治疗。另有研究表明，地塞米松联合细胞毒药物治疗实体瘤，可诱导起源于上皮组织的多种恶性肿瘤对化疗药物介导的细胞凋亡产生抵抗而影响疗效。,抗雌激素类 抗雌激素类药物主要包括他莫昔芬（Tamoxifen）和托瑞米芬（Toremifene）。其中他莫昔芬是目前临床上最常用的内分泌治
15、疗药物，主要用于治疗乳腺癌（ER阳性患者，绝经前、后均可使用）、化疗无效的晚期卵巢癌和晚期子宫内膜癌。多数患者对他莫昔芬耐受性较好，不良反应较少，主要有：轻微的胃肠道反应、生殖系统反应、皮肤反应、神经精神症状等,抗雄性激素 尼鲁他胺、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林等，可抑制子宫内膜细胞增殖，诱导其灭亡。,抗肿瘤抗生素 博来霉素是一种广谱抗肿瘤药。对鳞癌，包括头颈部、皮肤、食道、肺、宫颈、阴茎和甲状腺等癌肿以及恶性淋巴瘤等有效。对脑瘤、恶性黑色素瘤和纤维肉瘤等也具有一定疗效。毒副作用有恶心、呕吐、口腔炎、皮肤反应、药物热、食欲减退、脱发、色素沉着、指甲变色、手足指趾红斑、硬结、肿胀及脱皮等。,放线菌
16、素D 放线菌素D主要适应症有实体瘤：与长春新碱、阿霉素合用，治疗维耳姆期(Wilms)瘤；与氟尿嘧啶合用治疗绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎；与环磷酰胺、长春碱、博来霉素顺铂合用，治疗睾丸瘤；与阿霉素、环磷酰胺、长春新碱合用，治疗软组织肉瘤、尤因(Ewing)瘤；也可用于治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案中。与放射治疗合用，提高肿瘤对放射治疗的敏感性。本品浓集并滞留于有核细胞内，妨碍放射修复。毒副作用可引起白细胞及血小板减少，厌食、恶心呕吐、静脉注射可引起静脉炎，漏出血管可引起疼痛、局部硬结及溃破、长期应用可抑制睾丸或卵巢功能，引起闭经或精子缺乏。还具有肝毒性,抗肿瘤药未来发展方向,据美国IMS Heala
17、th数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%.其中，靶向抗肿瘤药物市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%.市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品,目前，抗肿瘤靶向药物主要
18、是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。,吉非替尼领军,吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌
19、。,厄洛替尼后起之秀,厄洛替尼（erlotinib）是基因泰克、罗氏和OSI制药公司联合开发的一种小分子抗癌药物，商品名为“Tarceva”（特罗凯/他西卫）。2004年11月和2005年9月通过美国 FDA和欧洲EMEA审批，现已在全球七、八十个国家上市。在多项临床研究的推动下，厄洛替尼市场长足迈进，从最初的二、三线治疗扩展至一线用药、维持治疗和序贯治疗等多个阶段，使晚期非小细胞肺癌治疗有了多项选择。近10年来，厄洛替尼也是美国FDA批准的第一只胰腺癌治疗药物，能针对性地作用于胰腺肿瘤细胞，抑制其形成、生长，延长患者生存期。,“格列卫”阳春白雪,甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesyla
20、te）是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物。2001年5月10日，伊马替尼以“具有突破性的抗肿瘤机制”获得美国FDA的特快审批，商品名为“Gleevec”（格列卫）。最初用于-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病（慢性骨髓血癌）临床治疗用药。随后，美国FDA又批准了伊马替尼的第二个适用症，用于治疗胃肠道间质细胞瘤的治疗。经过全球广泛的临床使用后，获得了医学界的高度评价，于2002 年12月23日正式取得美国FDA的全面认可，批准作为慢性粒细胞白血病一线治疗用药，从而被医学界誉为近年“有重大突破性”的抗肿瘤靶向小分子口服药物制剂。,近年来，靶向抗肿瘤药也逐渐成为国内科研院所和生产企业研究方向。据报道，国内正在研制开发中的抗肿瘤小分子靶向新药已进入临床，如浙江贝达药业研制的治疗肺癌小分子靶向药物埃克替尼，和黄医药的化学一类靶向抗癌新药索凡替尼（Sulfatinib）、呋喹替尼（Fruquintinib）等。随着国产靶向小分子抗肿瘤药的问世，将以优异的疗效及合理的价格进一步推进抗肿瘤药物产品结构的调整和市场的发展。,1083班,制作者：丁舒资料查询：罗刚、苏泷灏、黄敏、丁舒,谢谢观赏,
