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1、A-DINNERDiabeticopathies,Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy,糖尿病治疗达标的概念,糖代谢相关指标血糖糖化血红蛋白糖化血浆白蛋白2.并发症相关指标急性并发症慢性并发症3.合并症相关指标 1）六高 2）肝胆 3）感染,瞄准点,拉直线,摆平面,氧化应激是糖尿病并发症的共同通路,己糖胺通路活性,AGE 形成,多元醇通路活性,视网膜病变,肾脏病变,血管病变,白内
2、障,神经病变,高血糖,糖尿病晚期并发症,氧化应激放大,PKC 激活,氧化应激,Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理,Drugs of the Future.2006;31:503-511,PKC,血管内皮细胞生长因子,内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II,转化生长因子胶原纤维粘连蛋白,NADPHROS,Na+/K+ATP酶,血管通透性新血管生成,系膜增生肾小球高滤过,轴突变性和脱髓鞘,眼病,肾 病,神经病变,视网膜病变黄斑水肿、失明,肾功能衰竭,足病：溃疡/截肢、心源性猝死,高血糖，FFA,氧化应激,高
3、血糖通过氧化应激导致慢性并发症,Association of free radicals,oxidative stress and disease,ROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules,ultimately leading to complications of diabetes,Oxidative stress leads to complications of diabetes,Potential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pr
4、e-diabetic state,Evans JL,Goldfine ID:-Lipoic acid:a multi-functional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.Diabetes Technol Therap 2:401-413,2000,硝基酪氨酸(mol/L),r=0.38p0.02,血糖(mmol/l),2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加,Ceriello A et al.Circulation 2002;106:1211-8.,高血糖引起RO
5、S增多的原因,葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生 糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径,ROS增多的病理生理意义,血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大 AGE与NFB：它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子对骨骼肌葡萄糖转运的作用,Oxidative stress plays a key role in the path
6、ogenesis of late diabetic complications,ROS损伤的主要靶器官,血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低,治疗并发症的新靶点,代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）氧自由基清除剂硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）,机体的氧化与抗氧化体系,人体自行制造的抗氧化物质,超氧化物歧化酶（Sup
7、eroxide Dismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase,GSHP)过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质（Vit C,Vit E,GSH）清除对细胞有毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态,大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢,硫辛酸（Alpha Lipoic Acid
8、）,链形结构的一端是半胱氨酸，另一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重的兼容性。在水中的溶解性稍低于VC；在脂中的溶解性稍高于VE,硫辛酸的结构与特性,硫辛酸的药代动力学,-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄,硫辛酸：独特的氧化还原剂,氧化-还原态可逆变化当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）,硫辛酸糖尿病神经病变的病
9、因治疗,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS,硫辛酸再生体内多种抗氧化剂,Stephanie D.A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease.J.Nutr.133:33273330,2003.,通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命Vit.CVit.E谷胱甘肽及其他辅酶,硫辛酸：独特的氧化还原剂,硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献,硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用对 Vit.C and
10、Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命自身强大的清除自由基的作用,硫辛酸的生理与临床意义,全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激基因保护心脏保护神经再生阻止白内障形成,Association of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging,diabetes,and coronary artery disease,Protective effect of LA on GSH levels,Effect of LA on mitochondria,LA的基因保护作用,硫辛酸由于是小分子的缘
11、故，可以存在于细胞液中，作为最后的防线虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有此功能），但NF-kappa-B和肿瘤坏死因子都可被硫辛酸阻止掉,Protective effect of LA on cells,LA的促神经再生效应,硫辛酸可以提高细胞膜的流动性硫辛酸 可以在短短的3个星期内引发神经纤维的生长,Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic Acid,Total Symptom Score(TSS)for neuropathic sympt
12、oms(pain,burning,paresthesias,and numbness)in the feet,and the Neuropathy Impairment Score(NIS),LA对心脏自主神经病变的作用,在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神经病变研究，DEKAN)，每天口服硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变异和QT间期校正值,LA对心脏的保护作用,1960年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原酶1974年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中可以将胆固醇减少45%，提高心脏对氧气的摄取72%，大动脉148%，肝脏128%对健康
13、者来说可能意义不大，但对类固醇使用者非常有意义,LA阻止白内障的形成,增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在动物晶状体中的水平细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶状体中阻止白内障的形成流行病学研究证实了在饮食中摄入较多抗氧化剂的人白内障的发生率较低,Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications,Protective effect of LA on MAPK activation,-硫辛酸对胰岛素敏感性的影响,Direct effect of LA on 2-DG up
14、take in L6 GLUT4 cells,糖尿病神经病变的病因治疗,国外,抗氧化治疗：硫辛酸ACEI醛糖还原酶抑制药物神经营养因子：重组人神经生长因子蛋白激酶C-抑制剂,中国,甲钴胺中药制剂：葛根素/川穹嗪前列地尔（前列腺素E1）抗氧化治疗：硫辛酸,DPN的病因治疗药物,Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261,异常途径 药物 治疗目的 RCT状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激 硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续）VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒
15、张剂 神经血流 仅证实在II期临床有效（前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂 神经血流 III期临床进行中神经营养 神经生长因子 神经再生 无效,DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低,仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意,Gore et al.presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions,患者比例%,Meta分析硫辛酸在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究,ALADIN,SYDNEY,ALADIN III,NATHAN II,Diabet.
16、Med.21,114121(2004),研究目的,Diabetic Medicine,2004,21:114-121,明确600mg/日硫辛酸静脉给药3周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性,硫辛酸较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%,Diabet.Med.2004;21:114121,患者人数硫辛酸/安慰剂,241/236,60/60,338/165,77/81,716/542,3周时TSS评分的改善比例%:硫辛酸 VS.安慰剂,改善24%,足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木,硫辛酸更好,硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状,3周时，与安慰剂相比，硫辛酸更有效地改
17、善各项症状，尤其疼痛、烧灼感,Diabet.Med.2004;21:114121,硫辛酸更好,硫辛酸随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大,Diabet.Med.2004;21:114121,治疗第8天始疗效显著,硫辛酸显著改善神经传导功能,腓神经远端潜伏期（ms）,-0.86,0.353,P=0.017,Diabetes Care,2003,26:770-776,硫辛酸,硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（NIS）,汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示硫辛酸治疗更好，针对每个研究分析证实中硫辛酸疗效均优于安慰剂。,Diabetic Medicine,2004,21:114-
18、121,肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉,硫辛酸更好,硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL),Diabetic Medicine,2004,21:114-121,Meta分析硫辛酸有良好的安全性,P=NS,TESS发生率%,Diabet.Med.2004;21:114121,TESS:需紧急处理的不良反应事件,硫辛酸与甲钴胺临床疗效比较,-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变.临床医学，2008年；28（11）：12-14.,硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂,双重的兼容性水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用清除多种ROS提高机体抗氧化防御功能兼具氧化-还原作用的抗氧化剂自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果增强抗氧化剂网络（VC,VE,GSH）,硫辛酸,强力抗氧化剂，清除多种自由基阻断高血糖导致的氧化应激状态治疗和预防糖尿病并发症,硫辛酸_过去,现在和未来,心脑血管并发症/其他,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病,糖尿病神经病变,未来,研究方向,1-2项临床验证疗效明确,权威验证,谢谢,
