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1、概述,由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所作用的靶细胞(target cell)的生理活动起着兴奋性或抑制性作用。,内分泌系统,有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细胞；肾脏的内分泌细胞.有的集中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺内分泌腺：无导管，活性化学物质直接分泌进入血管，循环至全身发挥调节作用,内分泌激素的作用,1.调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。2.调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长、衰老过程。3.影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。,4.促进生
2、殖器官的发育成熟，调节受精、着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。5.与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等,14.1.1 甾体的结构和立体化学,14.1.1甾类的立体化学,甾类的化学结构均具有由A、B、C、D四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。A、B、C环构成部分氢化的菲环，D环为五元环戊烷。通常在A/B环稠合处（C-10）及C/D环稠合处(C-13)各有一个角甲基，角甲基通常用实线表示。多数甾类在D环17位有侧链。,实际上主要有A/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H的取向。甾类化合物由此分为5-系和5-系两大类。
3、天然甾类激素均属5-系，四个环之间均为反式稠合。,反-反-反-反-反,顺-反-反-反-反,5 系 5 系,14.1.1甾体的分类和命名14.1.2.1 分类,甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素,性激素,按作用分类,盐皮质激素糖皮质激素,肾上腺皮质激素,14.1.2.1 命名,甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：5-雄甾烷（19C原子），5-雌甾烷（18C原子），5-孕甾烷（21C原子），命名时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化合物,取代基的构型-位置-名称-母核-官能团,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,命名举例,孕甾-4-烯-3，20-二酮,雌二醇
4、,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,17-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯,醋酸甲地孕酮,19-去甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,苯丙酸诺龙,甾类药物的合成,甾类药物的获得：动物脏器提取法-已成为历史 全合成法-仅限于个别化合物 常用方法：-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到-以植物皂甙为原料的半合成法-全合成法,14.2肾上腺皮质激素,是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,例如可的松(Cortisone)、氢化可的松(Hydrocor
5、tisone)、醛固酮(Aldosterone)等。,14.2.1 发现与发展,主要天然肾上腺皮质激素及结构特点,可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，也称糖皮质激素。醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡，称为盐皮质激素。,治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,醋酸氢化可的松(Hydrocortisone Acetate),化学名：11,17,21-三羟基-
6、孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。,化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用,副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。,糖皮质激素的结构改造,酯化：前药,氢化可的松醋酸酯,氢化可的松琥珀酸钠地塞米松磷酸钠,C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。,氢化泼尼松,泼尼松,A 环（1位双键引入）,抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。,
7、6-甲基氢化泼尼松,6 氟氢化泼尼松,B 环（6位取代有效，增强抗炎活性）,9-氟氢化可的松,B 环（9位F代）抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约125倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。,C环,C11-OH是必须的，C11也可以是羰基,醋酸曲安奈德,醋酸肤轻松,D环,1、C16 羟基化,引入9-F的同时引入16-OH可减低钠潴留作用，16-OH及17-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约5倍，几无钠潴留作用。引入，6-F，9-F，16-OH,并将16-OH及17-OH与丙酮缩和生成缩酮 例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强100倍，制成软膏外用，用
8、于各种皮炎、皮肤病。,地塞米松 倍他米松,D环,2、C16 甲基的引入为了稳定17-酮醇侧链,引入9-F的同时引入16-CH3可减低钠潴留作用，地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用增强,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素.,14.3 雄性激素和同化激素,内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。-雄性副性征。-促进蛋白质合成。雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；,具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋
9、白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等,1.雄性激素,睾酮(Testasterone)是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮结构；C17含OH或O,睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。怎样改进？,睾酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效,二、17-烃基的引入,结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变17-羟基的性质 仲醇 叔醇,
10、甲睾酮(Methyltestosterone),化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。,蛋白同化激素,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。睾酮化学结构中去除19位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)用于临床,1、2-取代甲基睾酮类,羟甲烯
11、龙同化活性：3倍雄激素活性：1/2,司坦唑醇同化活性：30倍,2、19-去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙肌注同化激素,苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate),化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等.,雄性激素的构效关系,5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。17-羟基对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。,14
12、.4雌激素,由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二性征的发 育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症雌激素是甾类激素中最早发现的。30年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三者的活性为100：10：3。,雌二醇,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇结构特点：C19-去甲基；A环为芳香环；C3-OH；C17-OH,雌二醇口服无效。原因是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，1081010
13、mol/L浓度下就有生理作用。化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小。,雌性激素的结构改造,1、酯化(成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚长效口服雌激素,己烯雌酚（反式）,非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。,己烯雌酚(Diethylstilbestrol),化学名：(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 己烯雌酚结构中有双键，反式供药。,用途,为全合成的非甾雌激
14、素，可口服用途与雌二醇相同，也用于应急避孕药和前列腺癌。其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚,雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）,阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。具三苯乙烯结构的抗雌激素芳香化酶抑制剂,氯米芬：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久的结合，产生抗雌激素-受体复合物。,选择性雌激素受体调节剂能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。,雄烯二
15、酮,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,雌酮,雌二醇,芳香化酶抑制剂,雄烯二酮衍生物,三唑衍生物,来曲唑,雌性激素的构效关系,雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的,14.5孕激素,孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用。,黄体酮,命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 结构特点：C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物,1.黄体酮及其衍生物,黄体酮口服从胃肠道吸
16、收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。如何解决？,孕激素结构修饰以及构效关系（一）黄体酮的衍生物,无孕激素活性,1、C17-OH酯化（长效）,17-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）,2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,醋酸甲羟孕酮,（二）17-孕甾化合物,炔孕酮妊娠素,为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮(Ethisterone，妊娠素),所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。,1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。,活性：8倍,在炔孕酮
17、（妊娠素）结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠素强5倍，称为炔诺酮(Norethisterone)。炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,炔诺孕酮,将炔诺酮结构中18位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮(Norgestrel)其孕激素活性为炔诺酮的510倍，仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮(Levonorgestrel)临床用作口服避孕药活性是炔诺酮的510倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。,醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）,化学名：6-甲基-17-羟基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯临床上主要与雌激素配
18、伍用作口服避孕药。,抗孕激素,抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。称无痛药物流产孕激素拮抗剂和抗着床避孕药,米非司酮,米非司酮(Mifepristone)为孕激素拮抗剂（抗孕激素），对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性.,20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发,(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流产率),14.5.3 避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效,甾体避孕药分类,抗排卵；改变宫颈粘液的理化形状；影响孕卵在输卵管中的运行；抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。,醋酸甲地孕酮,炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,
