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1、基本概念胞内受体介导的信号传递膜表面受体介导的信号传递细胞信号传递的基本特征 蛋白激酶的网络整合信息,主要内容,一、几个容易混淆的概念,细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。信号发放（cell signaling):细胞释放信号分子，将信息传递到其他细胞的过程。信号转导（signal transduction）：指信号 作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,信号通路,1 细胞信号分子(signal molecule),1)脂溶性：可直接穿膜进入靶细胞。2)水溶性：不能穿过靶细胞膜，只
2、能经膜上的信号转换机制实现信号传递。3)气体分子（NO、CO）,种类：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。,2 受体(receptor),能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白.两个功能区域：配体结合和产生效应.受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,1)细胞内受体（intracellular receptor）2)细胞表面受体（cell surface receptor）,二、细胞信号传导的主要类型,细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯,1.细胞间隙连接 两个相邻的细胞以连接子相联，允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有利于相邻细胞对外界信号
3、的协同反应。,2.膜表面分子接触通讯是指细胞间通过表面受体与配体选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程。,3.化学通讯 指细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞。,1）内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。,2）自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。,3）旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。如：表皮生长因子；气体信号分子。4）突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。,三、胞内受体介导的信号传递,胞内受体实质是激素激活的基因调控蛋白。有三个结构域：,N
4、O的作用,NO可以直接跨膜进入平滑肌细胞，并将鸟甘酸环化酶激活，催化GTP水解生成cGMP，cGMP是第二信使可引起肌细胞松弛和血管壁舒张,三、膜表面受体介导的信号传递,主要有三类：离子通道型受体；存在于可兴奋细胞。G蛋白耦联型受体 酶耦联受体,(一）离子通道型受体介导的信号传递,即配体门通道 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：阳离子通道:Na+,K+,Ca2+阴离子通道:Cl-,当电信号到达神经末端，刺激神经递质从膜运输小泡释放，释放出来的神经递质与靶细胞受体结合，触发细胞膜离子通道开放，离子流入靶细胞，引起细胞反应。,1.G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白。胞外结构域
5、识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性。,（二）G蛋白耦联型受体介导的信号转导,位置：质膜胞质侧结构：三亚基，二聚体锚定于膜上，起稳定亚基的作用，而亚基本身具有GTP酶活性作用：相当于分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。,2.G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein),3.分子开关(molecular switches),通过磷酸化（蛋白激酶）和去磷酸化（磷酸酶）而开启和关闭。由GTP结合蛋白组成.结合GTP开启，GDP关闭。,4.转导信号类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体
6、，味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,5.cAMP信号转导途径,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。1）主要组分：受体（Rs）或（Ri）；调节蛋白（Gs）或（Gi）；,腺苷酸环化酶：催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,由细胞表面受体将细胞外的信号转化成细胞内信号主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。作用：信号转换、信号放大。,第二信使（secondary messenger）,第一信使（primary messenger）：细胞外的信号,蛋白激酶A（PKA）：cAMP与调节亚基结合，释放出催化亚基，激活
7、蛋白激酶A的活性。,2)cAMP信号转导途径,激素G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A调控蛋白,PKA在骨骼肌细胞中的糖原代谢调控,PKA在细胞核中调节基因表达,CRE:cyclic AMP response elementCREB:CRE-binding proteinCBP:CREB-binding protein,CRE,环腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,Degredation of cAMP,3)cAMP 信号的终止,cAMP浓度的控制-Gi调节模型,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-）
8、，使质膜上 PIP2 水解成 IP3 和 DAG。IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。Ca2+浓度升高时，DG激活蛋白激酶C（PKC）,6.磷脂酰肌醇途径,磷脂酰肌醇信号转导途径IP3、DAG、Ca2+途径,Mimicked byionomycin,反应的终止:IP3 IP2 IP3 IP4 Ca2+is pumped outside the cell,蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，被DG活化进而使不同类型的细胞中的不同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，最终激活相关基因的转录,Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵
9、抽回内质网。,（三）酶耦联型受体介导的信号转导,与酶连接的细胞表面受体，目前已知的都是跨膜蛋白，当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。,酶偶联型受体的特点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。,至少包括5类：受体酪氨酸激酶受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶（PKG）酪氨酸蛋白激酶联系的受体,（一）受体酪氨酸激酶,1、受体酪氨酸激酶（RTKs）：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF）与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,Receptor tyrosine kinases,受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途
10、径、磷脂酰肌醇途径等。,RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,3、RAS信号途径,RTK-Ras Pathway,RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化。活化的RTK可结合多种细胞溶质中带有SH2结构域的结合蛋白或信号蛋白,RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋
11、白激酶,MAP kinase=mitogen-activated protein kinase;MAP-KKK=Raf(Ser/Thr-PK),四、细胞信号传递的基本特征,多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点。,信息发散,信号转导过程具有信号放大作用，但这种放大作用又必须受到适度控制,细胞的信号转导既具有专一性，又有作用机制的相似性,当细胞长期暴露在某种形式的刺激下，细胞对刺激的反应将会降低，即细胞进行适应。,五、蛋白激酶的网络整合信息,细胞处于复杂环境的“信息轰炸”之下，这些信号分别或协同启动细胞各种信号传递途径，最后作出合理的应答反应。,蛋白激酶的网络整合信息,通过蛋白激酶的网络整合信息调控发杂的细胞行为，是不同信号通路之间实现“交谈”的一种重要方式,
