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1、肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用现状基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的定义 肿瘤十大生物学特征及本质 人类基因组计划靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望,肿瘤的本质是什么？它区别与其他疾病的最核心的地方？,一类多种致病因素诱导、多阶段、多步骤发展的多个基因异常的疾病,死亡,临床可见肿瘤,多次驱动基因事件,结直肠癌发展模式图,肿瘤十大生物学特征,基因突变和基因组不稳定性,增殖信号途径持续活化,能量代谢异常,凋亡抑制,逃避生长抑制,免疫逃逸,无限复制潜能,肿瘤诱导炎症反
2、应,肿瘤侵袭和转移,肿瘤血管形成,Cell,2011,144(5):646-674.,Hanahan D,Weinberg RA,逃避生长抑制,逃避生长抑制,肿瘤研究的转折点：人类基因组测序从P53到全基因组,Science，1986,（1914-2012）,杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的推动作用。,意大利出生的美国病毒学家,人类基因组计划（HGP）1990年启动,人类基因组计划（HGP）,所有区域基因组缺失和扩增所有染色体重组所有基因外显子突变所有区域异常甲基化,全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础,TCGA,ICGC,恶性生物
3、学行为的本质原因特异性分子/基因异常,Cell.2012;150(6):1107-20.,增殖信号途径持续活化,逃避生长抑制,肿瘤分子靶向治疗定义,肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞特异性的基因/分子改变（突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等）所导致的。肿瘤靶向治疗：通过药物对其特异性基因/分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。,肿瘤靶向治疗与化疗的区别,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用
4、及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望,靶向治疗：针对肿瘤特异性分子/基因改变,Cell,2011,144(5):646-674.,上市靶向治疗药物一览表,上市靶向治疗药物一览表,上市靶向治疗药物一览表,靶向治疗药物疗效举例,表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI,EGFR-TKI作用模式图,EGFR-TKI,靶向治疗举例：OPTIMAL临床试验特罗凯与化疗一线比较,Lancet Oncol.2011;12(8):735-42.,EGFR突变NSCLC,靶向治疗举例：OPTIMAL,近期肿瘤有效率：厄洛替尼 83%vs.化疗36%,Lancet Oncol.2011;12
5、(8):735-42.,EGFR-TKIs对肺腺癌总生存影响,J Clin Oncol.2013;31(8):1070-80.,靶向治疗突破性进展,格列卫：慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌贝伐单抗：非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、肾癌等西妥昔单抗：头颈部肿瘤、结直肠癌等索坦、索拉菲尼：肾癌CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L-1抗体,靶向治疗的研发进入井喷时代,Cell,2011,144(5):646-674.,药物研发步伐明显加快,X射线晶体衍射结构模拟图,临床前研究细胞株：
6、向肿瘤进攻的桥头兵,数百种细胞株不同组织类型不同基因型130种药物进行药物敏感性筛查继续证实以往成功的经验几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关,Nature,2012,483(7391):570-575.Nature,2012,483(7391):544-545.,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点与靶标（预测疗效的分子标志物）耐药存在问题与展望,1.什么才是真正的靶向治疗,什么样的靶点才是好的靶点,EGFR-TKI：为什么有的人有效，有的人无效？,EGFR突变的发现,个别神奇的疗效亚洲与欧洲的区别偶然发现,(Iressa Pan Asia
7、 Study,IPASS),IPASS研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者：戒烟 15 年 且吸烟量10 年包;#最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期12 周PS 0-2可测量的 IIIB/IV,主要研究终点 无进展生存期(非劣效性)次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,吉非替尼,紫杉醇/卡铂,N Engl J Med.2009;361(10):947-57.,IP
8、ASS：揭开EGFR-TKI起效的面纱,EGFR野生型,EGFR突变型,N Engl J Med.2009;361(10):947-57.,Mut+ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,Gefitinib EGFR M+(n=132)Ge
9、fitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究EGFR突变状态不同的患者的PFS,N Engl J Med.2009;361(10):947-57.,个体化靶向治疗取得突破性进展一线EGFR-TKIs vs.化疗的临床试验,1.N.Engl.J.Med,2009,361:947957.J ClinOncol,2011,29(21):2866-74.2.13 th World Conference on Lu
10、ng Cancer PRS.4(2009).3.Lancet Oncol,2010,11:121128.4.N.Engl.J.Med,2010,362:23802388.5.Lancet Oncol,2011,12(8):735-42.6.J.Clin.Oncol.29(Suppl.),a7503(2011).,EGFR野生型无法从EGFR-TKI获益,二线EGFR-TKI治疗EGFR野生型患者主要临床试验,1.Lancet Oncol.2013;14(10):981-8.2.2013 ASCO Abstract 8006.3.2013WCLC Abstract,核心理念,EGFR-TKI治疗
11、获益人群：EGFR突变患者,EGFR突变：癌基因依赖肿瘤细胞生长生存高度依赖,EGFR-TKI,ALK抑制剂克唑替尼用于ALK阳性NSCLCEGFR-TKI的成功复制,5例,靶向治疗核心理念,格列卫：慢性粒细胞白血病（ph染色体）胃肠道间质瘤（c-Kit 80%以上突变）美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌克唑替尼：ALK阳性非小细胞肺癌维罗非尼：BRAF突变黑色素瘤、甲状腺癌.,异病同治的概念正在逐渐成熟,2.靶向治疗的耐药不可避免,靶向治疗继发性耐药仍是拦路虎,IGF-1R,2%,EGFR二次突变或且扩增,EGF
12、R下游信号分子突变,旁路途径,Cancer Cell.2011;19(4):437-40.,EGFR-TKI继发性耐药机制模式图,EGFR-TKI耐药治疗策略一览表,Nat Rev Cancer 2010,10(11):760-774,即使是耐药治疗也要有针对性，也要个体化,CO-1686的I期临床试验显示出良好抗T790M活性,入组患者：1.均接受过EGFR-TKI2.70%EGFR T790M3.N=66有效率：T790M ORR67%未知 ORR 50%,主要不良反应：恶心(21%)疲乏感(20%),ELCC2014 Abstract 93O,CO-1686的I期临床试验显示出良好抗T7
13、90M活性,ELCC2014 Abstract 93O,T790M,T790M阴性,50 mg QD,第2部分:扩展研究(n=71),第1部分:剂量递增(n=59),750 mg QD,入组患者：ALK阳性晚期NSCLC 大部分患者克唑替尼耐药,N Engl J Med.2014;370(13):1189-97.,剂量限制性毒性：腹泻 呕吐 脱水 转氨酶升高 低磷血症,二代ALK抑制剂ceritinibI期临床试验,二代ALK抑制剂ceritinibI期临床试验,N Engl J Med.2014;370(13):1189-97.,Ceritinib 400mg qd共114例患者纳入疗效分析
14、其中克唑替尼耐药80例,总体 ORR 58%克唑替尼耐药：ORR 56%,二代ALK抑制剂ceritinibI期临床试验,N Engl J Med.2014;370(13):1189-97.,Ceritinib 400mg qd共114例患者纳入疗效分析其中克唑替尼耐药80例,总体 mPFS 7.0m,其实故事比你想象的还要复杂,耐药动态变化、异质性、全基因组背景,动态检测要求：反复活检很可能是制定治疗决策的前提,Sci Transl Med,2011,3(75):26r-75r.,细胞表型转化：EMT 8%SCLC 14%,治疗耐药的药物上市治疗策略将会重新调整,耐药分子机制,耐药动态变化,
15、肿瘤异质性,耐药治疗策略,T790M：CO-1686,有药可用时,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望,靶向治疗的研发存在问题,Cell,2011,144(5):646-674.,1.目前主要集中于增殖信号途径2.有靶无药，如P53、PTEN等3.药物靶标不清，如贝伐单抗,靶向治疗的精确治疗建立在精确诊断的基础上,新时期下对检测技术的新要求,分子机制,动态变化,肿瘤异质性,靶向治疗策略,定量：基因异常的量；空间：空间分布差异动态：不同时间点区别；综合：全基因组学背景,生物显像的初步尝试：,Proc Natl Acad
16、 Sci U S A.2011;108(4):1603-8.,H441、PC14：EGFR野生型 H3255：L858R H1975：L858R+T790M,示踪剂：18-FF-PEG6-IPQA（EGFR L858R）,定量、空间定位、实时检测；关键是示踪剂的开发,外周血游离DNA、外周血CTC检测仍是一大研究热点,最大优势：实时检测,第二代测序技术,多种驱动基因打包检测第三代测序技术：序列读长、测序通量、检测费用均有着显著的优势全基因组背景、定量检测（转录组测序）,技术变革将掀起临床诊疗模式革命浪潮,合理的应用各种治疗手段、靶向治疗药物，科学全程管理，真正实现肿瘤慢性病管理模式,晚期NSC
17、LC治疗模式展望图,化疗mOS 8-10m,EGFR-TKImOS 24m,0,8,24,36,？,耐药处理mOS 36m,其他靶点mOS？,真正大幅度提高癌症治愈率的关键基因组学成果如何应用到预防,大幅度降低肿瘤的死亡率最根本的方法是早诊早治临床可见肿瘤仅仅占肿瘤发生发展过程中的极小的一部分将癌基因组学的进展向早诊早治延伸，是未来一个重要的研究方向,死亡,临床可见肿瘤,多次驱动基因事件,结直肠癌发展模式图,总结,靶向治疗是通过对肿瘤细胞发生的特异性分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为靶向治疗与化疗相比较，两者在治疗靶点、作用模式、不良反应上均有明显不同。靶向治疗是肿瘤个体化治疗的典范：靶向治疗所针对的靶点，其编码基因在肿瘤细胞中是否存在基因异常表型，是靶向治疗取得疗效的关键 靶向治疗的耐药不可避免，干预也同样需要个体化靶向治疗是今后主要研究方向，目前药物研发呈井喷式发展，诊断技术的革命性变革将对临床产生巨大影响。,谢谢！,
